❀ 研究背景 ❀
免疫抑制性髓样细胞，包括髓源性抑制细胞（MDSCs），是协助肿瘤逃避免疫监视、促进肿瘤发展和进展的关键介质。MDSC是一组异质性的未成熟髓样细胞（IMC），具有强烈的免疫抑制模式和功能。在正常情况下，IMC迅速分化为成熟的粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞（DC），这些细胞在宿主抵抗病原体的过程中发挥着重要作用。
然而，在炎症、癌症和感染等多种病理条件下，IMC无法正常分化，无法获得未成熟和功能失调的骨髓细胞群的特征，其中包括MDSC。最近，有人提出了一个假说，即骨髓间充质干细胞也可以来源于成熟的髓系细胞，如单核细胞和中性粒细胞。特别是，已经证实，暴露于从黑色素瘤细胞分离的细胞外小泡（EV）（含有蛋白质、脂质和遗传物质）的CD14 细胞对T细胞显示抑制活性，因此被称为EV-MDSC。大约10年前，根据其表型和形态学特征确定了MDSC的两个主要亚群：单核MDSCs（M-MDSCs）和粒细胞MDSCs（G-MDSCs）。G-MDSCs在表型和形态上与中性粒细胞相似，而M-MDSCs与单核细胞相似。在荷瘤小鼠中，这些细胞以CD11b和Gr-1表面标记物的表达为特征。
粒细胞标记物Gr-1包括亚型mSLY6c和Ly6G，根据其表达CD11b Ly6ChiLy6G，可以更准确地识别这些亚型−（M-MDSCs）和CD11b Ly6CloLy6G （G-MDSC）。然而，引入了几种其他细胞表面标记物，如F4/80、CD124（IL-4Rα）、CD115（M-CSF-1R）和CD80（B7.1），它们用于识别MDSCs亚群，并将MDSCs与中性粒细胞和单核细胞区分开来。
在癌症中，外周淋巴组织中G-MDSCs的频率高于M-MDSCs。相反，肿瘤中的骨髓间充质干细胞主要是M-MDSCs。骨髓间充质干细胞由髓系祖细胞在骨髓中产生，然后通过循环系统进入实体瘤。MDSCs在TME中的积累主要取决于两组信号。第一类包括主要由肿瘤细胞分泌的因子，如干细胞因子（SCF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）这些因子通过激活Januskinase（JAK）-信号转导子和转录激活子（STAT）信号通路，刺激骨髓生成，促进淋巴器官和TME中MDSCs的扩增。
特别是转录因子/调节因子STAT3、STAT5、IRF8、C/EBPβ、NOTCH在这一过程中起主要作用。第二类信号包括炎症细胞因子和趋化因子，主要由肿瘤基质产生，如IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-1β和CXCL1，它们通过NF-κB、STAT1和STAT6诱导MDSC的抑制活性。
在这篇综述中，我们总结了在不同肿瘤背景下扩张的MDSCs群体的表型和生物学功能，它们与MDSCs呈最强的负相关，并讨论了它们在癌症诊断和治疗中的临床相关性。
❀ 文章框架 ❀
❀ 主要内容 ❀
肿瘤中靶向MDSCs治疗的主要策略
在癌症治疗中抑制骨髓间充质干细胞已被证明是一种潜在的有希望且耐受性良好的治疗方法。
在过去几年中，越来越多的临床前研究和临床试验已经开展，以评估MDSCs抑制的安全性和有效性，单独或与癌症的其他治疗（放疗、化疗、手术或免疫治疗）相结合。
目前，旨在消除骨髓间充质干细胞和/或消除其肿瘤活性的不同治疗策略正在研究中。
乳腺癌中的骨髓间充质干细胞
乳腺癌（BC）是一种异质性疾病。基因表达谱分析已根据雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2/neu）的表达确定了三大类基底细胞癌。
BC，基于其不同的免疫原性敏感性，可以区分为两种不同的亚型，称为免疫受益使能型和免疫受益失能型，这两种亚型在无远处转移生存率方面表现出显著差异。更好地理解调节BC免疫原性的因素将有助于针对特定的免疫原性亚型创造更有效和个性化的治疗策略。
特别是，弱免疫原性来源于减少免疫识别和促进强免疫抑制的机制。免疫抑制细胞如T-regs的浸润，TME中的MDSC或TAM已被证明是肿瘤逃离免疫系统的主要机制，也是降低免疫治疗效果的主要原因。
关于TME中的MDSC的大多数研究都是在小鼠模型中进行的，这为MDSC参与BC的发展和进展提供了第一个证据。
Key points: 临床证据…
BC患者外周血中的MDSCs水平与疾病的恶性程度和不良预后直接相关；
循环MDSC的百分比和绝对数量与临床癌症分期相关；
细胞群的比例与BC患者的临床分期和淋巴结转移状态相关，并对T细胞产生有效的免疫抑制作用；
循环中的骨髓基质干细胞水平（CD33 CD11b CD14−) 与健康对照组相比，BC患者外周血中的MDSCs水平升高；
术前患者中，MDSCs水平升高水平与IL-6的产生呈正相关，而与IFN-γ和IL-12的产生呈负相关；
循环CD14 HLA-DR的扩增−/局部复发或移行细胞癌患者中的低M-MDSCs与淋巴结和内脏器官转移增加相关；
JAK/STATpathway在调节MDSC的各种功能方面也很重要。
MDSCs在结直肠癌中的作用
Key points: 临床前证据…
结肠炎相关癌症（CAC）小鼠模型研究的证据表明，慢性炎症可通过增强MDSCs的积累和免疫抑制来驱动肿瘤的发生和发展。
一些结肠癌小鼠模型中发现两种MDSCs亚型均增加，但与M-MDSCs相比，G-MDSCs的增加更大。
骨髓间充质干细胞表现出未成熟髓样细胞不表达CD3、CD14、CD19和CD56等谱系标记物的特征。值得注意的是，它们上调了CD18/CD11b表达，这对细胞粘附和迁移至关重要，表明MDSCs参与了大肠癌的发生。
在小鼠肿瘤模型中，IL-17以CXCL5/CXCR2依赖的方式促进MDSCs肿瘤浸润，并增强MDSCs的免疫抑制活性。
黑色素瘤中的MDSCs
Key points: 临床证据…
在黑色素瘤患者中，M-MDSCs和G-MDSCs的频率均增加。研究显示，M-MDSC（Lin−CD11b HLA-DR−/低CD33 CD14 和G-MDSCs（Lin−CD11b HLA-DR−/低CD33 CD14−) IV期黑色素瘤患者外周血中的亚群显著增加，并与疾病进展和OS降低相关。
70例晚期黑色素瘤患者新鲜全血中的低分子量MDSCs与肿瘤疫苗的免疫反应呈负相关。
MDSCs产生的PGE2与ARG1过度表达、STAT3和STAT1磷酸化以及IL-10、ROS和NO的产生有关，这些与MDSCs抑制活性相关。
最后，miRNAs作为MDSC调节因子的鉴定可能是一种额外且有希望的策略，用于对抗和监测黑色素瘤患者发生的系统免疫抑制，主要由MDSC驱动。
MDSCs与肝细胞癌
Key points: 临床证据…
在HCC患者肝脏中存在的慢性炎症环境中，浸润肿瘤的髓样细胞可以获得抑制能力，并有助于HCC细胞的免疫逃逸。在过去的十年中，研究了肝癌患者骨髓间充质干细胞的临床重要性。
具有HLA-DR表型的总骨髓间充质干细胞水平升高−/与健康对照组相比，HCC患者CD11b CD33 水平较低。在其他研究中，MDSCs被鉴定为CD14 HLA-DR−/低 (M-MDSC)。与慢性肝炎患者和健康对照组相比，HCC患者的外周血或肿瘤中的M-MDSCs显著升高。
总MDSCs和M-MDSCs的循环频率与OS降低和肿瘤进展显著相关。
MDSC水平和高全身免疫炎症指数(SII)水平的HCC患者的复发时间（TTR）和OS明显短于低MDSC水平和低SII水平的HCC患者。
HCC中MDSCs的临床研究主要集中于分析GM-MDSCs。
MDSCs在肺癌中的作用
Key points: 临床证据…
MDSC与Treg和TAM一起代表了构成肺癌患者TME的主要免疫抑制细胞。对于肺癌，进一步分析发现，在NSCLC患者的肿瘤病变中，一个新的骨髓间充质干细胞亚群富含CD39和CD73，定义为Lin−CD14−CD11b CD39 CD73 与Lin−CD14 CD11b CD39 CD73 ，被发现与疾病进展呈正相关，并且在化疗周期后减少，表明它们是化疗反应的预测工具。
此外，Treg细胞和G-MDSCs之间的比例也可能影响对nivolumab治疗的反应。
鉴于MDSCs在小鼠肺癌中靶向性的有希望的数据，目前正在NSCLC患者中进行若干临床试验（NCT02922764；NCT03846310；NCT03801304；NCT04262388）。
❀ 文章小结❀
❀ 读后思考❀
MDSCs有巨大异质性，不同人类癌症的MDSCs亚群有显著的多样性，且每个MDSCs亚群的频率和作用机制似乎都受到了癌症类型的影响。有必要进一步研究不同MDSC亚群对指导获益人群的筛选的作用；
应该进一步探究、精确识别细胞表面标记和不同类型恶性肿瘤中MDSC的精确定义，可以有助于改善免疫治疗干预和癌症治疗的疗效。
四大类药物开发策略，涉及阻止招募，抑制功能，清除MDSCs，诱导分化。目前数十个药物在临床的不同阶段，希望未来能够克服肿瘤免疫逃逸的治疗难题。临床前研究和临床研究要同步开展，数据共享。
❀ 参考文献 ❀
De Cicco P, Ercolano G, Ianaro A. The New Era of Cancer Immunotherapy: Targeting Myeloid-Derived Suppressor Cells to Overcome Immune Evasion. Front Immunol. 2020 Jul 30;11:1680. doi: 10.3389/fimmu.2020.01680. PMID: 32849585; PMCID: PMC7406792.
“如果不增加灵魂内在的密度与强度，无法抗衡时间的残酷、肉身与意志的衰败。”
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