发表期刊：Molecular Therapy—Oncolytics，IF=7.2
合作单位：上海中医药大学附属龙华医院
合作项目：非靶向代谢组学
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研究介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病。起源于我国并具有悠久历史的中医学，在当前的恶性肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。中药活性成分齐墩果酸（Oleanolic acid, OA）存在于各种天然植物中，广泛用于抗肿瘤治疗中，已被中国批准用于急性或慢性肝炎患者的辅助治疗。有研究报道，OA可通过调节多种致癌信号通路，然而，该成分抗肿瘤机制仍有待进一步的研究。近期，上海中医药大学附属龙华医院、上海市中医药研究院中医肿瘤研究所陈文连、贾立军联合团队，选取中药女贞子中含量高的抗肿瘤活性成分齐墩果酸，针对其下游代谢靶点以及相关分子调控机制开展了深入研究。结果揭示了一种新的抗肿瘤机制，即OA通过SOD1/ROS/AMPK/mTORC1/巨自噬/溶酶体途径抑制嘌呤补救合成途径（PSP），从而发挥抗肿瘤作用，明确OA可作为一种高PSP活性的潜在癌症治疗药物。
图1 本研究中草药成分OA的抗肿瘤机制
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研究思路
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研究结果
1. 利用体外细胞模型和体内小鼠模型，证实了OA抗肿瘤活性以及体内用药安全性；通过代谢组学分析发现，OA给药可快速（< 8小时）改变肿瘤细胞代谢谱，尤其是显著抑制PSP。该代谢通路可为细胞提供多种核苷，以满足肿瘤细胞快速增殖对核苷的需求。恢复肿瘤细胞中的PSP活性，可明显逆转OA对细胞的DNA复制和增殖的抑制效应。这些证据表明，PSP是OA的关键下游代谢靶点，OA需要通过抑制该代谢靶点来发挥抗肿瘤作用。
2. 对OA调控PSP的分子机制进行深入探究。结果发现，OA进入细胞内后，在短时间（< 8小时）内依次诱导下述分子事件发生：（1）选择性抑制超氧化物歧化酶1（SOD1）活性；（2）上调胞内活性氧簇（ROS）；（3）激活AMPK、抑制mTORC1；（4）激活自噬/溶酶体降解通路；（5）嘌呤补救合成通路中关键酶HGPRT和5'-NT降低；（6）抑制嘌呤补救合成通路活性，从而抑制肿瘤细胞DNA复制和恶性增殖。
3. 对新发现的OA下游靶点和PSP开展临床相关性研究，纳入3个肺肿瘤患者队列和1个乳腺肿瘤患者队列，分别从PSP关键代谢酶表达、关键代谢酶活性和嘌呤/核苷代谢物丰度层面，证实患者肿瘤组织中PSP活性被过度激活。同时发现，肿瘤组织中增强的PSP活性与患者总生存呈负相关。这些结果提示，PSP是肿瘤治疗的潜在新靶点。
图2 OA可快速改变体内外肿瘤细胞的代谢并抑制肿瘤细胞的PSP
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参考文献
Oleanolic acid blocks the purine salvage pathway for cancer therapy by inactivating SOD1 and stimulating lysosomal proteolysis. Molecular Therapy—Oncolytics. 2021.
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