原文题目：Tumor cells dictate anti-tumor immune responses by altering pyruvate utilization and succinate signaling in CD8 T cells通讯作者：Marcia C. Haigis7隶属单位:哈佛医学院布拉瓦尼克研究所细胞生物学系DOI：https ://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.008免疫系统提供了对抗肿瘤进展的关键防御。然而，许多肿瘤进化为逃避免疫系统的根除，而肿瘤微环境（TME）抑制了抗肿瘤免疫。免疫检查点阻断 (ICB) 靶向抑制抗肿瘤免疫的途径。有 FDA 批准的针对抑制性受体细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的治疗方法。尽管取得了这些显着的成功，但大多数转移性肿瘤患者仍然没有对 ICB 产生持久的反应。因此，需要更深入地了解调节免疫细胞功能和限制抗肿瘤免疫的途径。
在过去几年中，大量证据表明新陈代谢如何在 CD8 T 细胞生物学的许多方面发挥核心作用。代谢重编程在 T 细胞激活时启动，对维持 CD8 T 细胞增殖、存活和功能至关重要。几项研究已经表征了幼稚 CD8 T 细胞活化和分化后的代谢特征。这些研究表明，CD8 T 细胞在 T 细胞受体 (TCR) 刺激后上调糖酵解和线粒体代谢，并且任一代谢途径的破坏都会导致 T 细胞活化失败。然而，TME 如何影响这些代谢转变和 CD8 T 细胞功能尚不完全清楚。这一特征特别重要，因为 TME 具有独特的代谢生态位，其中关键营养素可能受到限制，而免疫抑制代谢副产物会积累。
图 1：TME 模拟养分有效性会损害 CD8 T 细胞的细胞毒性和 PC 活性在这项研究中，研究人员检验了肿瘤细胞分泌抑制 CD8 T 细胞细胞毒性的代谢物的假设。研究人员发现了一个意想不到的肿瘤-T 细胞代谢回路，其中 TME 中的肿瘤衍生乳酸重新连接 CD8 T 细胞丙酮酸代谢，导致细胞毒性功能丧失，但不会增殖。研究人员发现细胞毒性 CD8 T 细胞依赖丙酮酸羧化酶 (PC)，它将丙酮酸转化为线粒体草酰乙酸。该反应维持 TCA 循环和琥珀酸分泌，从而通过促炎 G 蛋白偶联受体琥珀酸受体 1 (SUCNR1) 启动自分泌信号传导。研究人员发现 SUCNR1 信号在 T 细胞中启动细胞毒性分子的产生以促进肿瘤杀伤。TME 衍生的乳酸将该程序恢复为更传统的 TCA 循环，其中碳通过丙酮酸脱氢酶 (PDH) 而不是 PC 的活性进入，并且琥珀酸转化为延胡索酸而不是分泌。
图 2：肿瘤细胞分泌乳酸重新连接 CD8 T 细胞代谢通过模拟 TME 内 CD8 T 细胞细胞毒性的代谢依赖性，研究人员表明 PDH 的药理学抑制足以通过 PC 活性、琥珀酸分泌和 SUCNR1 的自分泌激活来重建 CD8 T 细胞细胞毒性。因此，这项研究强调了靶向 T 细胞代谢以促进细胞毒性的治疗潜力，即使在不利的代谢环境中也是如此。在这项研究中，研究人员证明了 TCA 循环在代谢适合的 CD8 T 细胞中表现出双重功能，不仅产生代谢中间体，而且分泌琥珀酸作为自分泌信号分子。琥珀酸盐激活促炎 SUCNR1 受体以驱动炎性细胞因子和 T 细胞细胞毒性的合成。研究人员表明，由 TME 中存在的高水平肿瘤衍生乳酸驱动的代谢应激可以重新编程 CD8 T 细胞丙酮酸代谢，最终导致无法激活 SUCNR1。由于乳酸将丙酮酸通量从 PC 重定向到 PDH，CD8 在高乳酸条件下工作的 T 细胞重新激活 SDHA，导致琥珀酸氧化而不是分泌。重要的是，研究人员确定了几个代谢节点，即使在高乳酸条件下也可以靶向恢复 CD8 T 细胞活性。通过其激动剂顺式环氧琥珀酸或通过抑制 PDH 增加 PC 活性和琥珀酸分泌直接激活 SUCNR1 可以促进 TME 中的 CD8 T 细胞代谢适应性和功能。因此，这项研究说明了代谢干预增强免疫治疗并导致更好治疗结果的潜力。
图 3：抑制 PDH通过 TCA 循环回补增加 PC 活性和 CD8 T 细胞细胞毒性先前的研究表明，通过提供负责促进 T 细胞增殖和影响 CD8 T 细胞表观基因组的代谢中间体，T 细胞代谢对于 T 细胞活化和功能至关重要。然而，确定细胞毒活性的代谢要求，特别是在复杂的多细胞系统中，已被证明是困难的。在这里，研究人员开发了一个平台，可以快速分离肿瘤和 T 细胞群。这种技术使研究人员能够分离在 T 细胞-肿瘤细胞相互作用时发生的细胞类型特异性代谢事件，并改变培养基成分以测试某些微环境因素的影响。通过使用该系统，研究人员确定了 TME 中存在的高水平的肿瘤衍生乳酸是 CM 对 T 细胞抑制作用的唯一原因。此外，这种共培养系统使研究人员能够利用 T 细胞依赖性杀伤和细胞因子产生作为 CD8 的读数T细胞效应功能。正如研究人员特别展示了这些因素在共培养时被诱导并被乳酸抑制，共培养系统提供了观察杀灭过程的代谢需求而不是激活的优势。先前的报道表明，B16 黑色素瘤中的乳酸积累会损害 CD8 T 细胞和自然杀伤细胞的存活和功能。从机制上讲，乳酸可防止活化 T 细胞核因子 (NFAT) 的上调和 IFNγ 的产生。另一项研究表明，富含乳酸的环境如何抑制糖酵解，迫使 CD8 T 细胞依赖丝氨酸生物合成来维持 T 细胞增殖。连同研究人员的工作显示乳酸对 CD8 T 细胞效应功能的抑制作用，这些发现表明高度糖酵解肿瘤可能通过几种乳酸介导的机制促进免疫逃逸。
图 4：PC 活性使琥珀酸分泌和 CD8 T 细胞功能发挥作用SUCNR1 及其下游信号靶标已被研究为多种生理过程的关键调节因子，包括免疫反应。尽管对SUCNR1在炎症中的大量研究，很少关注这种受体在癌症背景下的作用。在这里，研究人员显示细胞毒性 CD8 T 细胞分泌琥珀酸以激活其 SUCNR1 受体并促进细胞毒性。因此，这些结果进一步解释了 SUCNR1 作为 CD8 T 细胞中促炎受体的作用。然而，尚不清楚其他免疫细胞类型是否依赖琥珀酸分泌来激活受体的自分泌。此外，鉴于高乳酸浓度也会抑制巨噬细胞活性，有趣的是测试观察到的乳酸诱导的从 PC 到 PDH 的转换是否也调节其他免疫细胞类型中的 SUNCR1 信号传导。最后，需要进一步的研究来阐明癌症中SUCNR1下游的信号通路。研究这些途径如何调节细胞毒活性不仅有助于了解细胞代谢如何满足增殖和细胞毒性的不同要求，而且有助于了解代谢受体如何用作 CD8 T 细胞代谢适应性的传感器。
图5：胞外琥珀酸激活SUCNR1并促进CD8 T细胞细胞毒性当研究人员通过SUCNR1信号的代谢调节确定了将营养微环境与CD8 T细胞活性联系起来的特定节点时，研究人员还验证了可以在这种恶劣环境中增强CD8 T细胞适应性的代谢靶点，从而超越TME的抑制作用. 值得注意的是，将丙酮酸通量从 PDH 重定向到 PC 或直接激活 SUCNR1 可以克服乳酸诱导的 CD8 T 细胞抑制。此外，研究人员通过特异性增强 T 效应细胞显示 PDH 抑制与 αPD-1 免疫疗法协同作用。这些发现具有直接的治疗意义，因为研究人员使用的 PDH 抑制剂目前正在进行临床试验。最后，针对乳酸的产生可能是另一种治疗方法。总之，研究人员得出结论，在模拟 TME 的条件下绘制 T 细胞代谢图可以提供有价值的见解并确定新的目标，以在这种恶劣的环境中改善 T 细胞功能。原文链接：https ://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.008
