Adv Sci | 刘同征课题组发现CDK1调控TNBC化疗耐药和转移的新机制

三阴性乳腺癌（TNBC）是一类以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）均阴性表达为主要特征的乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌的15-20%。由于TNBC因缺乏相应靶点，临床方面尚无有效的靶向药物。紫杉醇类和铂类化合物仍是当前临床治疗TNBC的常用化疗药物。然而，由于化疗耐药和转移等原因引起疗效不理想，使TNBC成为所有乳腺癌中最致命的亚型。因此，阐明TNBC转移和耐药的机制，继而寻找新的治疗靶点越来越受到关注。

上皮–间充质转化（EMT）在胚胎发育、肿瘤转移、耐药以及CSCs的干性维持中发挥了关键作用【1, 2】。多项研究表明转录因子SNAIL和TWIST是EMT过程中关键的调控因子，两者在正常乳腺导管上皮表达水平极低，而在三阴性乳腺癌临床样本中的异常高表达并与乳腺癌细胞的侵袭能力显著正相关，与临床预后不良密切相关【3, 4】。刘同征研究员前期研究发现去泛素化酶DUB3通过调控SNAIL1泛素化和蛋白稳定性，从而影响EMT乳腺癌细胞的迁移，侵袭，以及肿瘤转移，而这一作用受到蛋白激酶CDK4/6的调控（Nat Commun，2017）【5】。这一研究拓宽了临床批准的用于ER  乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂帕博西尼等在预防治疗TNBC转移的新用途。而TWIST1在TNBC中异常高表达的分子机制尚不清楚。

近日，暨南大学药学院刘同征课题组在Advanced Science杂志上在线发表了题为Phosphorylation of USP29 by CDK1 Governs TWIST1 Stability and Oncogenic Functions 的研究论文。刘同征课题组研究发现蛋白激酶CDK1通过在Ser575、Thr578和Ser672三个位点磷酸化修饰USP29， 从而激活 USP29的去泛素化酶活性，继而调控TNBC中TWIST1的蛋白稳定性及其依赖的恶性表型（EMT、肿瘤干细胞干性维持、化疗耐受和转移），而特异性敲低或抑制CDK1的活性在体外细胞株和体内动物实验则能显著抑制上述恶性表型。

综上，该研究首次报道了CDK1-USP29-TWIST1轴是肿瘤细胞EMT、CSC自我更新、化疗耐药和转移的重要调控机制，特异性靶向这一信号轴在很大程度上抑制TWIST1介导的恶性表型，并增加TNBC细胞对化疗药物的敏感性。该研究发现为TNBC的治疗提供了新的潜在靶向治疗策略。

暨南大学药学院刘同征研究员、深圳大学生命与海洋科学学院张昊星研究员、广东工业大学郑俊霞教授和暨南大学丁克教授为该论文的共同通讯作者。暨南大学药学院博士研究生官堂明、李梅和中国医学科学院肿瘤医院宋艳教授为论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202205873

制版人：十一

参考文献

1. Dongre A., et al., New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Feb;20(2):69-84.

2. Nieto MA., et al., EMT: 2016. Cell. 2016 Jun 30;166(1):21-45.

3. Lee HJ., et al., The DNA Damage Transducer RNF8 Facilitates Cancer Chemoresistance and Progression through Twist Activation. Mol Cell. 2016 Sep 15;63(6):1021-33

4. Lee JH., et al., A20 promotes metastasis of aggressive basal-like breast cancers through multi-monoubiquitylation of Snail1. Nat Cell Biol. 2017 Oct;19(10):1260-1273.

5. Liu T., et al., CDK4/6-dependent activation of DUB3 regulates cancer metastasis through SNAIL1. Nat Commun. 2017 Jan 9;8:13923.