Pharmacology | 乳腺癌中的化疗耐药机制及其应对措施

化疗耐药是乳腺癌治疗中面临的主要挑战之一。由于其异质性，乳腺癌的化疗耐药机制复杂且尚未得到完全阐明。来自北京大学第一医院的Xiwei Ji团队对目前发现的乳腺癌化疗耐药机制进行了综述，并讨论了可能的应对措施。

乳腺癌患者对化疗产生耐药性的机制主要包含以下层面：

（1）耐药基因及其编译的蛋白在耐药过程中起到重要作用；

（2）外排转运蛋白包括P-gp、MRP和BCRP等会使得抗癌药物从肿瘤细胞中外排；

（3）信号通路：一些上游和下游的信号通路可能造成乳腺癌细胞对内分泌治疗的耐药性，而肿瘤细胞尤其是肿瘤干细胞会激活DNA损伤修复通路，从而产生对作用机制为损伤肿瘤细胞DNA的抗癌药的耐药性；

（4）MicroRNA可调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；

（5）肿瘤干细胞通过表达ATP结合盒药物转运体、激活肿瘤细胞DNA修复、提高肿瘤细胞抗凋亡水平和过表达ALDH1等途径使肿瘤细胞产生耐药性；

（6）在蛋白质水平，细胞解毒酶是使得肿瘤细胞产生多药耐药的一项重要因素，包括ALDH, DNA拓扑异构酶、蛋白激酶C、二氢叶酸还原酶、谷胱甘肽和谷胱甘肽-S转移酶；

（7）一些内在因素与外在因素也会影响肿瘤的异质性，内在因素包括基因组、表现型和基因的随机表达，外在因素包括缺氧、pH值和旁分泌信号等；

（8）肿瘤微环境包括正常基质细胞、细胞外基质和间质组织，细胞结构包括肿瘤相关巨噬细胞、间充质细胞、内皮细胞和癌症相关成纤维细胞，这些肿瘤微环境也在肿瘤耐药性中起到重要作用。

目前，有以下几种克服化疗耐药性的治疗手段：

（1）一些抗肿瘤药物本身就具有抗耐药性效果，如塞来昔布，作为一种特异性COX2抑制剂，可以抑制细胞膜上的P-gp表达；

（2）联合治疗相较于单药治疗对于解决肿瘤耐药问题更加有效；

（3）新型药物递送系统，如纳米载体；

（4）免疫疗法。但免疫疗法面临的主要挑战是继发性或获得性的药物耐药。

（5）基因疗法。生物制剂和基因疗法的应用是目前应对化疗耐药性的一个研究热点，但仍然存在一些未解决的问题，如基因靶点选择、基因表达控制和治疗剂量的确定。

英文原文作者:  Xiwei Ji, Yuan Lu, Huifang Tian, Xiangrui Meng, Minji Wei, William C. Cho