Cell | 解码乳腺肿瘤异质性、驱动因素和细胞复杂性

撰文：风不止步

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亮点：

文章表明基因组和转录组数据揭示不同的癌症亚型、关键的分子驱动因素、克隆进化轨迹和预后特征。高分辨率单细胞和空间技术的多维整合突出整个乳腺癌生态系统的重要性，以及不同细胞“社区”的存在。多维数据可能有助于通过整合诊断和预测生物标志物和开发新疗法，为下一阶段的临床试验打下基础。

乳腺癌常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，男性乳腺癌较为少见。随着医疗水平的提高，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。

2023年3月16日，澳大利亚墨尔本大学的Jane E. Visvader博士等人在《Cell》上发表了一篇“Deciphering breast cancer:from biology to the clinic”的综述文章，该综述将重点放在人类疾病上，并强调在破译乳腺肿瘤异质性、遗传驱动因素和整个肿瘤内的细胞复杂性方面的发展，其中大部分是通过新型多模式平台推动的。最后总结了正在纳入乳腺癌治疗的主要参与者。

乳腺癌是一个全球性的问题：妇女最常诊断的癌症，估计2020年将有230万新病例和超过685,000人死亡。尽管在过去的20年里，生存率有了明显的提高，但这种疾病的发病率在全世界范围内继续上升。疗效的改善主要归功于乳房X光筛查和辅助治疗；然而，针对晚期疾病的高效系统疗法现在也产生了重要影响。遗传和非遗传因素共同影响着乳腺癌的发病率。后者包括年龄、生殖风险因素（如月经初潮早和绝经晚）、外源性女性激素、生活方式因素（如绝经后肥胖和饮酒）、放射线照射、乳腺密度高和存在组织学病变（如非典型增生），尽管其中一些因素也可能是由遗传倾向支撑的。

图1.乳腺癌的乳腺结构及组织病理学分类

乳腺癌包括多个生物实体，其特点是病理学、基因组改变、基因表达和肿瘤微环境（TME）的异质性，它们共同影响临床行为和治疗反应。然而，目前用于指导治疗决策的经典参数，如组织病理学、肿瘤大小和等级、结节受累和标记物表达等并不完善，尤其是在晚期癌症的情况下，最终会产生耐药。因此，迫切需要更好地预测对治疗的反应，并需要改进对优化治疗的选择。在过去的十年里，乳腺癌的内在分子亚型和预测特征得到了进一步的完善，而基因组学革命使得大量乳腺肿瘤的测序工作以前所未有的速度和分辨率进行。深度基因组分析也为肿瘤内异质性和疾病进展和转移过程中的克隆演变提供了实质性的见解。此外，越来越清楚的是，在剖析乳腺癌生物学和改进治疗策略时，必须考虑整个肿瘤生态系统。

图2. 通过分子分析确定乳腺癌的内在亚型

图3.乳腺癌中异常信号通路的网络

在过去的十年中，我们对乳腺癌的分子结构和肿瘤异质性的理解发生了革命性的飞跃。已经形成的共识是，少数主导的遗传驱动因素与个别罕见的突变和拷贝数改变协同作用，助长肿瘤的发生。鉴于迄今为止对1000个乳腺肿瘤的大规模平行测序，大多数驱动基因似乎已经被阐明。在TNBC中，明显缺乏反复突变和可针对的途径。对于这种以染色体不稳定为驱动力的癌症，针对基因组不稳定的机制是必要的。

在不同的乳腺癌亚型中，许多畸变的功能重要性和基因依赖性仍有待确定。这需要全面的功能筛选（如使用CRISPR-Cas9编辑），结合更深入的分析和数据整合，以解开关键的分子通路和相互连接的节点。尽管现在乳腺癌的遗传信息非常丰富和深入，但转化为精准医疗和常规临床实践仍然是一个持续的挑战。然而，对基因组和表达特征与临床病理特征的不断完善和整合，极大地扩展对乳腺癌基础机制的理解，最终应导致改善生物标志物工具，以指导治疗升级和降级。个性化治疗的新方法也应进一步受益于多组学机器学习的应用，最近的研究表明，多组学机器学习可以预测对治疗的反应。

图4.乳腺肿瘤微环境的解剖图

图5.乳腺癌的临床管理及当前的治疗方法

单细胞技术和计算分析的革命性进展为剖析乳腺癌的组织异质性和克隆进化铺平了道路。然而，异质性的真正程度和对临床相关参数（如预后和治疗预测）以及对肿瘤演化的影响仍有待确定。单细胞RNA-seq研究的另一个注意事项是，不同程度被应用于聚类分析导致数据的变化。值得注意的是，如果没有功能读数，不同聚类/子集的相关性仍未得到解决。耐药性的出现继续对治疗的有效性构成主要障碍。在乳腺癌中，分支进化是克隆多样化的主要来源，亚克隆群体在治疗失败和疾病复发中发挥着突出作用。由于大多数抗性克隆可能是预先存在的，因此在这些细胞进行多步骤适应之前，开发更好的策略来检测和瞄准这些细胞将是至关重要的。

图6.针对乳腺癌的关键信号节点，以及当前和新兴疗法的例子

一系列单细胞测序和空间技术的多维整合已经开始揭开整个肿瘤生态系统的重要性。然而，要破解空间细胞组织与基因组改变如何影响肿瘤表型和进展的问题，还需要相当长的时间。正在发现的各种壁龛可能反映了特定细胞亚群的招募或细胞分化。基于单细胞研究，免疫和基质细胞所显示的广泛的表型和状态，混淆了我们对肿瘤发生的外在驱动因素和使肿瘤细胞逃避免疫系统的参数的理解。然而，包括空间结构的单细胞图谱的产生以及与纵向病人数据的整合，应该能够阐明保守的肿瘤 “邻域”，以提供关于细胞相互作用和利基的重要信息。总的来说，多维数据可能有助于通过整合诊断和预测生物标志物和开发新疗法，为下一阶段的临床试验打下基础。

教授介绍

Jane E. Visvader博士

在过去的十年里，与杰夫·林德曼教授共同领导实验室，为乳腺癌的研究做出了重要贡献，包括：

l 识别能产生正常乳腺组织的乳腺干细胞；

l 定义正常的乳房生长是如何被调节的，以及错误是如何导致乳腺癌；

l 识别具有BRCA1基因突变的女性中容易癌变的乳腺细胞；

l 发现治疗和预防乳腺癌的潜在策略。

研究兴趣：

1.实验室正在研究正常乳腺发育和癌症的分子调节因子，特别是对乳腺干细胞和乳腺上皮细胞的层次结构感兴趣。

2.通过使用随机多色cre报告基因结合一种新的3D成像策略进行克隆细胞命运定位研究，最近提供了双能MaSCs和独特的长寿祖细胞存在的证据。

3.为了解正常上皮层次和最容易在体内转化的细胞亚型，即所谓的“起源细胞起源”。通过结合移植和细胞谱系追踪研究，寻找能够进一步纯化干细胞的标记物，以增强对其异质性的理解。

4.利用基因靶向模型和CRISPR/CAS9技术，确定了沿着该层次发挥作用的转录和表观遗传调控因子。在实验室中建立的启动子特异性菌株能够查询癌症起源的潜在细胞。

5.实验室拥有广泛的人类乳腺癌异种移植物库，它们正作为测试治疗乳腺癌的新治疗药物组合的重要临床前模型。目前正在开发潜在的化学预防策略，最终可能使患乳腺癌的高危女性受益。

参考文献

Emma Nolan, Geoffrey J. Lindeman and Jane E. Visvader.Deciphering breast cancer:from biology to the clinic.（2023）