撰文：Even
IF=31.373
推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1、亚油酸(LA)提高CTL线粒体的“质量”和“数量”
2、LA重定向CTL远离耗尽并朝向记忆样表型
3、LA促进MERC的形成，并利用具有优越效应的CTL
4、LA增强抗肿瘤CTL反应并提高ACT疗效
近期，欧洲肿瘤研究所的Teresa Manzo团队在Cell Metabolism上发表题为Linoleic acid potentiates CD8 T cell
metabolic fitness and antitumor immunity的研究性论文。在这一研究中，作者发现亚油酸(LA)是CTL活性的主要正向调节因子，通过改善代谢健康，防止疲劳，并具有优越的效应功能刺激类记忆表型。LA处理增强了内质网线粒体接触(MERC)的形成，进而促进钙(Ca2 )信号转导、线粒体能量学和CTL效应功能。作为一个直接的结果，LA指示的CD8 T细胞在体外和体内的抗肿瘤能力都是优越的。总之，作者的发现为通过脂质诱导的CTL代谢重编程提高ACT的疗效奠定了基础。
过继T细胞治疗(ACT)在治疗癌症方面取得了无与伦比的临床效果，但其疗效——尤其是在实体肿瘤中——常常受到肿瘤内浸润、持久性和过继T细胞功能的限制。肿瘤微环境(TME)所施加的代谢约束极大地影响了免疫治疗的成功。不同种类的脂质可作为代谢中间体、细胞膜成分或免疫细胞中的信号分子，有几项研究报道了脂质对T细胞增殖、活化和分化的影响然而，只有特定的长链脂肪酸(LC-FAs)会损害CD8 T细胞(CTL)线粒体的完整性和功能，导致机体抗肿瘤免疫功能的衰竭和缺陷。是否所有的LC-FAs都对T细胞的功能有害，以及它们如何调节不同的CTL命运决定尚未被彻底研究。
在LC-FAs中，亚油酸是饮食中最丰富的u-6多不饱和脂肪酸(PUFA)，在健康和疾病中具有重要的功能然而，其在CTL免疫中的具体作用仍有待进一步研究，鉴于饮食对免疫功能的影响，解码其对CTL反应的调节作用可能对癌症治疗具有重要意义。然而，是否所有的LC-FAs均可以以及如何调控不同的CTL细胞命运仍没有被完全的阐释。
LA能提高CTL中线粒体的质量和数量
作者发现LA处理（LA-CTL）下线粒体膜电位显著增加(图1A、1B)。快速和持续LA诱导伴有线粒体含量增加(图1C-1F)。LA-CTL组表现出棒状和高度浓缩的线粒体，大多在细胞的一边极化(图1E)，这是细胞严重依赖氧化磷酸化(OXPHOS)的一个显著标志。
在能量图上，LA-CTL在静息和应激条件下的能量都更高，其O2消耗率和备用呼吸容量更高(图1H-J)。脂肪酸氧化（FAO）抑制剂处理可以抵消LA处理带来的影响，因此作者推测LA对CTL的作用是FAO依赖的。LA-CTL表现出参与电子传递链的所有成分水平增加。除了改善线粒体代谢外，LA-CTL还具有更好的糖酵解活性，这对CTL在应激下执行效应功能至关重要（图1K-N）。这些数据表明LA赋予CTL增强的生物能和代谢健康，可能使它们对增加的能量需求和压力条件更有反应。
LA通过促进内质网-线粒体接触来提高CTL线粒体的适应性和活性
转录组结果表明，线粒体和内质网稳态之间存在紧密的共同调节。作者通过定量ER中的肌醇三磷酸受体，同时使用MitoOr染色监测线粒体， LA-CTL中这两种标记物的显著增加(图2B)，支持LA调控CTL中的线粒体-内质网。共聚焦显微镜和电镜分析证实LA-CTL中MERCs频率和线粒体相关膜增加(图2C-E)。
LA还能调控ER组分和结构以及钙离子内流相关基因的表达，且ER和线粒体相关的蛋白共定位以及ER与线粒体接触增加。通过对线粒体、ER以及MERCs的脂质成分分析，作者发现促进膜流动性的脂肪成分增加，表明LA通过促进线粒体、ER、MERC膜的脂质重塑改变它们的理化性质并提高功能（图2F-J）。总的来说，这些结果表明LA增强了MERC的形成以及与钙信号相关的下游CTL过程。
LA诱导的代谢重编程重定向CTL在体外具有增强的细胞毒性活性的记忆表型
代谢重塑和MERC形成是记忆体细胞形成的重要特征，因此作者开始探究LA能否调节CTL的激活和分化。流式细胞术分析结果表明，LA-CTL主要为记忆性细胞（CD44high/CD62Lhigh）,效应性细胞（CD44high/CD62Llow）比例较少。与记忆表型的倾斜一致，LA-CTL具有较高的典型记忆标志物CD127和CD62L以及转录因子Eomes和TCF1的表达，两者都促进了记忆分化，而效应相关标志物Tbet的表达较低(图3A-E)。
此外，LA-CTL的细胞增殖能力并未发生改变，其经典的激活标志物、效应细胞因子的表达也未变化，表明LA处理并不会对CTL的激活产生影响，但会促进CTL向记忆性T细胞分化。此外，LA处理还能抑制CTL的耗竭，并提高CTL的细胞杀伤能力（图3F-J）。因此，作者得出结论，LA诱导的代谢重编程将CD8 T细胞从衰竭转向具有更高杀伤能力的记忆表型。
LA诱导CTL脂质重塑和储存
作者使用13C标记的LA来跟踪其在CTL中的伸长、去饱和和氧化作用。首先，作者的数据证明了LA被CTL所吸收，13C-LA在LA- CTL中积累（图4A），随后在氧化衍生物9和13-HODE中被代谢 (图5B)。此外，13C-LA被合并到LC-FAs中(图4C-F)。脂质组学分析记录了几种PLs（磷脂）丰度的广泛变化(图4G)。值得注意的是，LA- CTL显示了不同的LC-FAs饱和度，饱和PLs的丰度减少，特别是棕榈酰(16:0)的PLs(图4F)，而多不饱和PLs，尤其是亚麻油酰(18:2)的PLs(图4E)。
综上所示，尽管最大限度地提高NADPH的产量可以维持FAO并抑制活性生物产物，但LA将可用的资源转移到甘油三酯的合成上，通过增加不饱和来促进磷脂重塑。在此过程中，LA改变了CTL膜的流动性，最终提高和延长CTL功能。
经LA代谢重编程的CTL和CAR-T细胞在体内具有优异的抗肿瘤反应
LA-CTL在TME中保持了优越的线粒体活性(图5B)，证实了LA-CTL更好地应对TME施加的代谢约束。浸润的LA-CTL细胞维持了TCF1表达的升高，这导致了LA-ACT组CD44high/CD62Lhigh细胞频率的增加(图5C-D)，对衰竭的抵抗能力更强。这些特征使LA-ACT更有效地控制肿瘤。LA-CAR-T细胞有效地控制了肿瘤，并促进了长期生存。总之，LA-ACT提供了长期的肿瘤控制和长期生存。综上所述，LA可以同时克服CTL在TME中遇到的几个障碍。因此，作者的数据确定了LA作为一种工具，赋予CTL增加代谢适应性和肿瘤反应，并提供了该方法治疗相关性的初步证据。
亚油酸通过对CD8 T细胞进行深刻的代谢重编程来增强其抗肿瘤功能，从而保护细胞免于疲劳，并推动具有卓越细胞毒性功能的记忆表型。LA定向的CD8 T细胞在TME中被赋予了改善代谢和功能的能力，从而提高了基于ACT的治疗的疗效。
总之，作者证明了亚油酸可以通过代谢重编程增强细胞毒性T细胞的抗肿瘤功能。这种重编程可以防止T细胞的耗竭，并促进其向具有更强细胞毒性的记忆表型转化。首次阐明了亚油酸调控CD8 T细胞代谢和分化的机制，证实了亚油酸对CD8 T细胞有独一无二的积极影响。LA处理的CTL在肿瘤微环境中表现出更好的代谢和功能适应性，从而提高了基于ACT的治疗的疗效，为ACT在临床上实体瘤中的治疗提供了一种简单、高效的改良策略。
教授介绍
Teresa Manzo，博士生导师，欧洲肿瘤研究所研究免疫代谢和癌症免疫治疗PI，主要研究方向是T细胞的代谢与癌症免疫，其中脂质对T细胞代谢的影响就是她的研究方向之一。
参考文献
Nava Lauson CB, Tiberti
S, Corsetto PA, Conte F, Tyagi P, Machwirth M, Ebert S, Loffreda A, Scheller L,
Sheta D, Mokhtari Z, Peters T, Raman AT, Greco F, Rizzo AM, Beilhack A, Signore
G, Tumino N, Vacca P, McDonnell LA, Raimondi A, Greenberg PD, Huppa JB, Cardaci
S, Caruana I, Rodighiero S, Nezi L, Manzo T. Linoleic acid potentiates CD8 T
cell metabolic fitness and antitumor immunity. Cell Metab. 2023 Apr
4;35(4):633-650.e9.
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