Knowledge is power. Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：肝癌；GCN5L1；干预靶点
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，主要包括两种病理组织学类型，分别为肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌（ICC），其中HCC是与癌症相关死亡的第三大常见原因。
线粒体不仅是细胞内的能量工厂，也通过胞内的信号转导调控胞质内的生物合成和细胞核中的基因表达。线粒体蛋白乙酰化作为线粒体内最重要的翻译后修饰，调控线粒体代谢通路；线粒体去乙酰化酶SIRT3有抑癌功能，但是线粒体乙酰化是否能通过调控代谢重编程影响肿瘤的发生和发展目前研究的还不是很清楚。
因此，深入研究线粒体乙酰化修饰对肝癌发生发展的调控机制，对于肝癌的早期诊断、靶向治疗策略的开发和优化十分重要。
General control of amino acid synthesis 5 like 1（GCN5L1）在线粒体中富集，能够特异地调控线粒体的蛋白乙酰化状态，也由此成为肿瘤研究中的热点。
2022年5月，天津医科大学朱路教授和王玲娣教授团队在Clinical and Translational Medicine（中科院一区，IF:11.492）上发表了题为“MitochondrialGCN5L1 regulates glutaminase acetylation and hepatocellular carcinoma”的研究论文【1】。
研究显示，GCN5L1主要通过调节GLS1/2的乙酰化进而改变酶的构象、影响酶活性来介导谷氨酰胺代谢最终通过激活mTORC1信号通路调控肝癌的发生发展。
这项研究为临床肝癌的早期诊断和治疗提供了新策略。我们对这篇非常有意义的研究做了解析。
在前期研究工作中，天津医科大学朱路教授和王玲娣教授揭示了GCN5L1调控谷氨酰胺分解、mTORC1活性和小鼠肝再生的具体分子机制（Hepatology，2019）。研究人员基于HCC数据库的Kaplan-Meier生存分析发现，GCN5L1 mRNA水平与肝癌病人的OS、PFS、DSS成正相关。
A，GCN5L1调控GLS乙酰化及肝癌的机制
1，动物实验表明，GCN5L1调控了肝癌的发生发展。
研究者首先发现，GCN5L1敲除小鼠在DEN诱导后出现了更为明显的HCC病变（图1）。
而线粒体GCN5L1表达有助于预防DEN和CCl4-诱导的HCC发生。
由此，研究者认为：线粒体GCN5L1在小鼠HCC发展中起到肿瘤抑制作用。
2. 细胞生物学及分子生物学实验发现，在肝癌细胞系中GCN5L1的缺失促进了谷氨酰胺代谢进而促进了细胞的增殖。
研究者发现，GCN5L1的缺失导致GLS1/2的乙酰化下调。
GLS1/2乙酰化的下调进一步影响酶的构象，进而促进了GLS1/2的酶活。
GLS1/2的酶活改变谷氨酰胺代谢最终激活mTORC1信号通路。
小结1
GCN5L1调控GLS乙酰化及肝癌的机制
该研究发现，在肝癌的发生发展过程中GCN5L1的蛋白表达下调，影响了谷氨酰胺分解过程中GLS1/2的乙酰化，通过改变GLS1/2的多聚体形成促进了GLS1/2的酶活，最终改变了谷氨酰胺代谢和mTORC1信号通路的活性。
由此，GCN5L1的表达下调促使肝癌发生发展过程中代谢的重塑，最终促进肝癌的发生发展。
GCN5L1调控GLS乙酰化及肝癌的示意图
B，寻找潜在的干预靶点
上述研究确定了线粒体GCN5L1在调控肝癌中的重要作用，以GLS1/2为干预靶点，有助于捋清其在肝癌发生发展中的作用，也有助于寻找潜在的治疗手段。
研究者进一步通过动物实验显示，化合物968抑制DEN和CCl4诱导的HCC发展。
在早期小鼠肝癌模型中，GLS1/2的抑制剂BPTES、968均发挥一定的肝癌治疗效果，但GLS2的肝癌改善效果较为明显；小鼠晚期肝癌模型进一步阐明GLS2的抑制剂968有效干预了肝癌的发生发展，为临床肝癌治疗提供了新思路。
小结2，靶向谷氨酰胺酶的活性或mTORC1可能是治疗低水平GCN5L1表达的肝癌的潜在治疗方法。
点评：
机制分析：
谷氨酰胺是人体内含量最丰富的氨基酸，也是肿瘤细胞生长所必需的氨基酸。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代谢的关键酶，它将谷氨酰胺转化为谷氨酸，分解产生α-KG，进入TCA循环中代谢而提供能量。
谷氨酰胺酶主要有两种：肾型谷氨酰胺酶（GLS1/KGA）和肝型谷氨酰胺酶（GLS2/LGA）。GLS1具有致癌性，而GLS2作为肿瘤抑制因子p53的靶点，一直以来大家认为其在HCC中主要扮演肿瘤抑制因子的角色。
然而，近年来，有研究表明GLS2在Luminal管型乳腺癌中具有致癌性。GLS2作为谷氨酰胺酶其活性在HCC的发生发展中是否也发挥一定的功能呢，目前研究的还不是很清楚。
因此，GLS1/2的具体调控机制，尤其是在翻译后修饰被调控以支持肿瘤细胞生长方面的研究仍存在诸多未知。
临床分析：
肝癌病例的数据进一步表明谷氨酰胺酶活性是谷氨酰胺成瘾与恶性肿瘤之间联系的一个重要因素，而谷氨酰胺代谢通过mTORC1信号通路调控肝癌的发生发展。
该研究揭示：
GCN5L1主要通过调节GLS1/2的乙酰化进而改变酶的构象、影响酶活性来介导谷氨酰胺代谢最终通过激活mTORC1信号通路调控肝癌的发生发展；GLS1/2的抑制剂968有效干预了肝癌的发生发展。
由此，本研究为临床肝癌的治疗提供了新策略。
参考文献：
【1】https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ctm2.852
本期编辑：Henry，微信号healsan。
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。
点击👆，关注医学科研进展
更多有用的免费资源：
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
