导读
1971 年，J Folkman 在《新英格兰医学杂志》上发表了肿瘤生长依赖于血管生成的假设。该假设预测，如果不连续募集新的毛细血管，肿瘤将无法生长超过 1-2 mm3 的微观尺寸。Folkman介绍了这样一个概念，即肿瘤可能会分泌可扩散的分子，这些分子可以刺激新血管向肿瘤生长，由此产生的肿瘤新血管形成可以通过称为血管生成抑制剂的药物来预防或中断。从 1980 年代起，生物制药行业开始了对抗血管生成领域的开发，以创造新的治疗化合物，从而调节血管生成依赖性疾病中的新血管生长。
肿瘤新血管形成的过程，是通过肿瘤的整个细胞组成部分的感应信号的组合和输出来进行的。在过去的二十年中，众多研究结果已经阐明了介导肿瘤血管生成信号通路的识别和传递机制。有趣的是，在肿瘤血管生成中激活的许多基因和信号通路与发育的血管生长具有相同的作用，但它们缺乏反馈调节控制，并且受到炎症细胞和缺氧的高度影响。因此，肿瘤血管是异常的、脆弱的和高渗透性的。壁细胞缺乏层次结构和发育的连续性导致削弱了肿瘤血管的承载的能力，由此产生的缺氧会形成一个恶性循环，使血管效率低下的状态持续存在。血管的药理学靶向，主要通过 VEGF 信号通路，已被证明在使肿瘤血管正常化方面是有效的。这种正常化改善了化疗药物的灌注和分布，从而导致肿瘤抑制和总体存活率的适度增加。然而，抗血管生成治疗经常会产生耐药性，并且在临床中被视为抑制肿瘤生长治疗的关键障碍。对刺激肿瘤血管生长的主要信号通路及其相互作用的具体理解，对于进一步完善和有效中止癌症中的血管生成反应将至关重要。
一般在实验验证肿瘤的侵袭和迁移之后，就会进一步探讨其发生机制，而肿瘤的血管生成与肿瘤侵袭和迁移有着密切联系，因而机制的研究往往会聚焦到血管生成的相关因子和信号通路上。上期小编将这些因子做了盘点（➤详情请点击往期推文：肿瘤发生发展的罪魁祸首），本期对肿瘤血管生成信号通路做了一些总结。
VEGF/VEGFR-2 刺激血管生成。 Neuropilin-1 和 -2 是在多种细胞系中表达的跨膜糖蛋白，能够结合至少两种不同类型的配体，生长因子如 VEGF、PDGF 和 HGF 是促进细胞迁移和抑制细胞迁移的信号素。针对 NRP1 的抑制剂在癌症治疗中显示出治疗潜力，并且能够竞争 VEGF 与 NRP1 结合的分子可以抑制 VEGF 诱导的内皮细胞迁移。
Notch信号通路调节肿瘤血管生成中细胞分化的初始过程，在萌芽中起关键作用。 Notch 配体和受体是参与并列分泌和自分泌信号传导的细胞表面跨膜蛋白。Notch 信号通路通常被通过 PI3K/Akt 通路上调的 DII4 激活，并负责血管生成芽的形成。
Tie 2 信号通路的主要功能是稳定新形成的血管网络并影响血管丛的静态和稳态。细胞-基质之间的Tie 2 信号导致 Erk/MAPK 通路的激活，而细胞-细胞之间的Tie 2 信号刺激 PI3K/Akt 信号，通过 β-catenin 激活 DII4 的表达。
哺乳动物细胞主要表达 3 个 Slit 配体（Slit1、2 和 3）和 4 个 Robo 受体（Robo 1-4）。这种 Slit/Robo 信号通路在发育性血管生成中的血管引导中起着至关重要的作用。Slit 2 由癌细胞表达，Robo1 通常在内皮细胞上表达，Slit 2 和 Robo 受体的组合可通过 PI3K 信号通路诱导内皮细胞迁移和血管形成。
Ephrin 配体及 Eph 受体通常为神经元提供排斥信号，它们分为A和B类，分类基于相似性结构和结合亲和力。Eph/ephrin 信号对血管形态发生的贡献各不相同，主要取决于血管发育的阶段、受体类别和癌症类型。研究显示该信号通路可能与血管边界的生成有关。
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