MAGE-C3通过诱导上皮间质转化以及免疫抑制作用促进食管鳞癌转移

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MAGE-C3 promotes cancer metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition and immunosuppression in esophageal squamous cell carcinoma

Qingnan Wu, Weimin Zhang, Yan Wang, Qingjie Min, Hongyue Zhang, Dezuo Dong, Qimin Zhan

Cancer Communications. 2021

https://doi.org/10.1002/cac2.12203

研究简介

肿瘤转移不仅受到肿瘤细胞内在的分子信号驱动，还需要逃脱免疫系统的监视。因此肿瘤细胞是否存在同时调控肿瘤转移和肿瘤免疫逃逸的机制仍需进一步探究。北京大学肿瘤医院詹启敏团队发现癌睾抗原MAGE-C3在食管鳞癌组织中的表达显著高于癌旁组织，并且其表达与患者的不良预后及淋巴结转移正相关。功能实验发现MAGE-C3可以激活STAT3介导的上皮-间质转化，从而促进食管鳞癌细胞的侵袭和迁移。进一步研究发现MAGE-C3通过增强IFNGR1和STAT1的相互作用，提高IFN-γ通路的激活水平并上调PD-L1的水平。高表达MAGE-C3的食管鳞癌细胞能够影响T细胞因子分泌并抵抗淋巴细胞的杀伤作用。小鼠体内实验揭示MAGE-C3促进肿瘤转移并抑制转移灶中浸润的CD8 T淋巴细胞。综上所述，本研究发现MAGE-C3不仅通过诱导上皮-间质转化过程提高食管鳞癌细胞的运动能力，还通过调控IFN-γ通路发挥免疫抑制的作用，共同导致肿瘤转移的机制。

图文导读

1. MAGE-C3在人食管鳞癌组织中的表达显著高于癌旁组织，并且MAGE-C3的表达水平与患者不良预后及淋巴结转移正相关

2. MAGE-C3促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，但不影响细胞增殖；MAGE-C3在裸鼠体内促进肿瘤的转移

在探讨MAGE-C3对食管鳞癌细胞恶性表型的作用中，我们发现MAGE-C3不仅在体外水平促进食管鳞癌细胞的侵袭及迁移能力，还在裸鼠体内中显著地提高了食管鳞癌细胞肺转移的能力。

3. MAGE-C3通过STAT3介导的EMT促进肿瘤细胞的侵袭和迁移

过表达MAGE-C3的肿瘤细胞出现上皮样-间质样形态变化，我们检测了EMT相关的分子标志物及参与调控EMT过程的转录因子，发现MAGE-C3是通过提高STAT3的磷酸化来诱导食管鳞癌细胞发生EMT，进而导致Vimentin的升高及E-cadherin的降低。

4. MAGE-C3能够抵抗淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并影响T细胞因子的分泌

稳定敲降MAGE-C3的食管鳞癌细胞与健康人外周血淋巴细胞共培养后，肿瘤细胞凋亡增多；而与活化的Jurkat T细胞共培养后，培养上清中具有免疫促进功能的TNF-α及 IFN-γ 含量上升, 而具有免疫抑制功能的 IL-10和 IL-1β 含量下降。

5. MAGE-C3激活 IFN-γ通路并上调PD-L1的水平

转录组测序分析表明过表达MAGE-C3的细胞中发生改变的基因主要富集在干扰素响应途径。我们在过表达MAGE-C3的细胞中检测到IFN-γ通路的激活水平被提高：磷酸化的JAK2、磷酸化的STAT1和IRF1的蛋白水平均发生上调。在过表达MAGE-C3的细胞中发现STAT1的细胞核积聚以及IFN-γ 诱导的基因转录均显著增加。

6．MAGE-C3通过增强IFNGR1和STAT1的相互作用，进而提高IFN-γ通路的激活水平

我们采用JAK1/2的抑制剂Ruxolinib以及IFNGR1和IFNGR2的siRNA研究MAGE-C3作用于IFN-γ通路的具体元件，结果显示MAGE-C3上调STAT1的磷酸化作用是由IFNGR1介导的。随后我们检测了MAGE-C3对IFNGR1结合STAT1的影响，结果表明MAGE-C3能显著增强IFNGR1与STAT1的相互作用。

7. MAGE-C3在免疫功能完全的小鼠体内通过PD-L1抑制CD8 T淋巴细胞，从而促进肿瘤转移

进一步利用免疫功能健全的小鼠进行尾静脉注射，注射过表达MAGE-C3的肿瘤细胞的小鼠出现更多的肺转移灶，对肺转移灶中浸润的淋巴细胞进行分析，结果显示肺转移灶中浸润的CD8  T淋巴细胞比例降低，而PD-1 亚型的CD8 T淋巴细胞占CD8 T淋巴细胞的比例升高。

主要作者简介

第一作者：

吴清楠，助理研究员，北京大学肿瘤医院分子肿瘤学研究室

张维敏，副研究员，北京大学肿瘤医院分子肿瘤学研究室

通讯作者：

詹启敏，教授，中国工程院院士，北京大学肿瘤医院分子肿瘤学研究室

长期致力于肿瘤分子生物学和肿瘤转化医学研究，阐明多个重要细胞周期调控蛋白在细胞癌变和肿瘤诊断与个体化治疗中的作用。以第一作者或通讯作者身份在Nature, Cell, J Clin Invest, Cancer Res等杂志发表SCI学术论文270多篇, SCI引用15000多次，主编和主译著作7部。

撰稿：原文作者

关于本刊

Cancer Communications 由中山大学肿瘤防治中心主办，主编徐瑞华教授。该刊2020年1月1日起与国际著名三大学术出版社之一的Wiley合作出版。目前，Cancer Communications被世界权威生物医学检索系统PubMed/Medline、PubMed Central、SCI、Scopus和国际最大的开放获取期刊目录DOAJ等重要数据库收录；Cancer Communications采用国际同行评议、完全开放获取（open access）的办刊模式。2020 JCR影响因子：10.392, 在242种肿瘤学（Oncology）期刊中名列第29位，位列Q1区；2020 CiteScore：9.8，在肿瘤学期刊中位列Q1区；中国科学院JCR分区表医学大类二区。

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