衰老机制研究中，从不乏线粒体的身影，而“线粒体功能障碍”作为经典的九大衰老标识之一，也早已深入人心，因此，恢复线粒体年轻态，一直是抗衰志士的必争之地。如新加坡抗衰国师Brian Kennedy发掘的AKG，又如首富马斯克母亲站台的尿石素A，均是响当当直击线粒体的物质代表。
近日，关乎线粒体的衰老机制研究再往前迈进一大步，研究人员们发现，通过抑制线粒体内蛋白质输入系统，可诱导代谢重编程，并调控丝氨酸的从头合成过程，最终显著延长了受试线虫的寿命[1]。
图注：该研究被刊登于顶级期刊Nature Communication
线粒体蛋白质输入系统：
“生命物质通道”+“守门员”
常被称为“细胞发动机”的线粒体，承担了机体主要的能量转化过程，是糖类、脂肪和氨基酸最终氧化释放能量（ATP）的场所，而这些过程的顺利进行，都离不开一个被称为线粒体蛋白质输入的系统。
以有氧条件下发生在线粒体内的氧化磷酸化反应（OXPHOS）为例，该过程需要一系列蛋白质复合体的共同参与，然而，其中仅13种可由线粒体基因组编码，余下多数（约99%）蛋白质合成受到核基因组的编码，需在细胞质中合成，之后借助蛋白质输入系统进入线粒体[2]。
图注：蛋白质进入线粒体的途径。图源[3]（有点复杂，看不懂的话，那就......算了）
然而，从抗衰老角度出发，这个复杂、重要且“勤勉”的输入系统却不是越活跃越好，更需要因“时”而动。这是由于衰老大幅提升了机体氧化应激程度，使得线粒体与核基因组内突变累积，更易产出有缺陷的蛋白质，若这些“问题蛋白”没能被及时识别、修复，而是被“向来活跃”的系统转入线粒体，势必会影响随后的系列反应。
如此看来，当一个优秀的蛋白输入系统实属不易：不仅要适时供给线粒体生化反应所需物质，更要当好“守门人”，合理控制运转速率，联合其他“质控同盟”，确保输入蛋白的质量。
“less is more”？
抑制线粒体蛋白质输入系统的长寿之路
那么，考虑到我们的身体随着衰老更易“出错”，是否适度下调线粒体的蛋白质输入系统速率，有助于维持正常代谢、干预衰老？
基于这一设想，研究人员以模式生物线虫为对象，尝试抑制其线粒体蛋白输入系统的关联基因表达，发现当该系统被下调后，线虫体内线粒体丰度出现明显降低（MitoMISS）。
线粒体丰度减少，难道是线虫们马上就要遭受能量供应上的大问题？事实并非如此，相比对照组，MitoMISS线虫的寿命被显著延长，并且进一步试验还表明，当下调“突变型线虫”（如低IGF-1、热量限制）体内该蛋白输入系统，使其变化为“突变+MitoMISS型”，全新品系的线虫寿命得到再度延长。
MitoMISS，这一全新的独立机制，与大名鼎鼎的低IGF-1、热量限制等传统途径协同作用，共同延长了生物体的寿命，完美诠释了什么叫做“less is more”（少即是多）。
图注：MitoMISS可与低IGF-1、热量限制、轻度线粒体应激途径协同作用延长线虫寿命
延寿背后：
活跃的代谢重编程与丝氨酸合成
掌握生命动能的细胞器丰度下降，却引发了长寿浪潮，令人在震惊之余，不禁更加好奇这一表象背后的内在机制。
于是，学者们从线粒体内蛋白质周转相关途径未折叠蛋白反应（UPRmt）下手，尝试剖析其中奥义。毕竟MitoMISS延寿是抑制线粒体蛋白输入后的“果”，或许只有追溯至上游的“因”，才能得到科学的解释。
No.1
葡萄糖代谢加强
通过对UPRmt关联众多蛋白（伴侣hsp-60、转录因子DVE-1、肽转运蛋白HAF-1等等）的逐一分析，研究人员最终锁定了一种名为ATFS-1的转录因子，借助它，MitoMISS通过UPRmt，激活了三羧酸（TCA）循环及糖酵解反应中多个基因的表达。
图注：MitoMISS激活了参与葡萄糖代谢的基因表达
经历MitoMISS重塑代谢过程的线虫，变得“更喜爱甜食”，它们不仅主动摄入了更多葡萄糖，并通过加快葡萄糖转运蛋白FGT-1活性[4]，以更快的速率转运了葡萄糖，步入糖酵解过程。
并且，线虫们也不用太担忧“吃糖太多”可能导致的机体负担，MitoMISS后的代谢转变改善了线虫机体的葡萄糖耐受能力。相比对照组，贪吃线虫的最大寿命并没什么差异，不过，仔细看来，两者的中位寿命还是要差一些，因此，对于没有MitoMISS保护的我们来说，控制糖分的摄入非常有必要。
图注：MitoMISS可改善过度摄入葡萄糖后对机体寿命的负面影响
No.2
脂质代谢加快
为了深入探知MitoMISS线虫体内所有代谢变化，研究对其开展了整体代谢谱图分析，发现不仅是糖代谢途径被加强，线虫体内甘油脂/游离脂肪酸（GL/FFA）循环也被大幅上调，促使脂质适度在机体内储存，不仅保障组织间正常信号传导，还改善了衰老相关的胰岛素敏感性[5]。
这或许就是MitoMISS线虫泡在蜜罐中、吃糖也不怕的秘密吧。
图注：对照组与MitoMISS线虫代谢过程存在显著差异（绿色为对照组，红色为MitoMISS，CT1与CT2为不同样本）
No.3
丝氨酸合成更活跃且不可或缺
此外，MitoMISS还增加了线虫体内丝氨酸合成限速酶PHGDH-1蛋白水平，大幅上调了丝氨酸的从头生物合成，而当学者们尝试抑制这一过程，MitoMISS引发的长寿效应顿时消失不见，本该长寿的MitoMISS线虫延寿进度再次回到原点。活跃的丝氨酸合成不可缺少。
但，过犹不及，当外源同步向MitoMISS线虫补充丝氨酸，不仅较低浓度（5 mM）时无法达到进一步延寿目的，还会因丝氨酸浓度增加（至25 mM、50 mM）而折寿！
尽管以往研究称，补充丝氨酸可以显著延长线虫的预期寿命[6]，但当其与MitoMISS并存，却无法达到1+1 > 2的理想结果。
图注：丝氨酸从头合成途径的加强是MitoMISS介导的长寿效益所必需的
时光派点评
如果足够耐心看到这的读者，或许要发问，为何要大篇幅详述这篇文章？没有延寿多少多少的刺激数据，只有些枯燥、不易懂的内在机制。对此，笔者的回答是：该研究的学术价值与引申出的抗衰思维，都值得我们去细细品味一番。
首先，本次研究结果可以说在线粒体抗衰的底层机制上前进一大步，以往我们大多关注的、与线粒体抗衰相关的物质，或促进线粒体生化代谢过程，或诱导线粒体自噬，重新生成更多、结构功能更完善的新线粒体，一直给线粒体“安排上”各类任务，却拒绝接受它因衰老而大不如当年的现实，不曾考虑让它适时慢一些，去放松减个负。修复、再生固然重要，但应势而谋、因势而动、顺势而为，同样不可缺少。
其次，我们又看到了熟悉的氨基酸（丝氨酸）的身影，早前“特定蛋白质与氨基酸限制”已与大家聊过，时光派会员群内曾有群友在交流时提到，是否额外补充某些氨基酸就能延寿？而今日结果，或能部分解答：即使某个氨基酸在单一控制试验里取得了不错的抗衰疗效，但当与其他抗衰机制叠加，不见得一定还有效，或者是有协同功效。
文至于此，更感衰老科学之无穷奥妙，科学机制与思维万物更新，虽不少晦涩难懂，却好比釜底抽薪，这些底层逻辑或许才是人类永生的希望。
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参考文献
[1] Lionaki, E., Gkikas, I., Daskalaki, I., Ioannidi, M. K., Klapa, M. I., & Tavernarakis, N. (2022). Mitochondrial protein import determines lifespan through metabolic reprogramming and de novo serine biosynthesis. Nature communications, 13(1), 651. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28272-1
[2] Wiedemann, N., & Pfanner, N. (2017). Mitochondrial Machineries for Protein Import and Assembly. Annual review of biochemistry, 86, 685–714. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-060815-014352
[3] Pfanner, N., Warscheid, B., & Wiedemann, N. (2019). Mitochondrial proteins: from biogenesis to functional networks. Nature reviews. Molecular cell biology, 20(5), 267–284. https://doi.org/10.1038/s41580-018-0092-0
[4] Feng, Y., Williams, B. G., Koumanov, F., Wolstenholme, A. J., & Holman, G. D. (2013). FGT-1 is the major glucose transporter in C. elegans and is central to aging pathways. The Biochemical journal, 456(2), 219–229. https://doi.org/10.1042/BJ20131101
[5] Prentki, M., & Madiraju, S. R. (2012). Glycerolipid/free fatty acid cycle and islet β-cell function in health, obesity and diabetes. Molecular and cellular endocrinology, 353(1-2), 88–100. https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.11.004
[6] Edwards, C., Canfield, J., Copes, N., Brito, A., Rehan, M., Lipps, D., Brunquell, J., Westerheide, S. D., & Bradshaw, P. C. (2015). Mechanisms of amino acid-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans. BMC genetics, 16(1), 8. https://doi.org/10.1186/s12863-015-0167-2
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