导读
热量限制（CR）作为抗衰专业的必修课，因可使炎性衰老、生殖衰老和代谢衰老等机能衰退问题得到良好的延缓和逆转，被抗衰学子奉为经典课程。经临床验证推选出的多种CR抗衰产物——热量限制模拟物（CRM），更是受到下至酵母细胞、上至复杂人体的热烈追捧。多年来凭借其安全、有效、广谱和低成本的延寿机制受到万千抗衰学子喜爱，想必各位抗衰高材生并不陌生。
然而随抗衰专业的日益成熟壮大，CR也在不断扩充本领域的抗衰知识。接下来，且跟随派派一同追踪盘点，新学期的CR又更新了哪些抗衰干货。
温故才能知新，CR干预措施的终极综述
开学第一课，我们就请来了专做CR延寿课题的学科带头人，南加州大学长寿研究所所长Valter D. Longo教授，在《Cell》大讲堂中，为我们详细讲述饮食方式可预防年龄性相关疾病与衰老的重要作用机制，并总结了一份最安全的长寿饮食食谱。
敲黑板！权威干货来袭，在座的同学记得记笔记哦。
对于自我管理较严苛的同学，“规范化饮食”形式一定更受喜爱，这不，派派就将文内所总结，通过CR抗衰最高可延长13年预期寿命的长寿食谱为大家搬运到下表。
图注：TW：典型西方饮食；FA：可行性方法饮食；OD：优化后的饮食
每日从非精制食物中摄入45-60%碳水化合物，再从植物类食物中摄入25-35%脂肪和10-15%蛋白质，即能保证30%的能量供给，此外再进行少量糖分、动物蛋白和动物脂肪的补充，即可美美延寿。
此时听到了小声抗议：并不是每个人都习惯对自己的饮食设定条条框框呀。
没关系，文中还有多种有效延缓衰老的饮食形式任君挑选，其中就包括三种CR饮食（纯素饮食、间歇性禁食、蛋白质限制饮食）。
Longo教授指出，每天保持11-12小时的进食时间（其余时间禁食）是目前最理想、安全、有效的间歇性禁食抗衰方式[1]。有些同学听到后可能又有些不开心了，如果连吃东西的时间都要严格控制，那人生还有什么乐趣。
哎别急，这不，还有另外两种CR饮食形式等着你。蛋白质限制饮食可通过降低促生长因子IGF-1上游（GHRH、GH）和下游（mTOR、S6K）的信号传导，达到延寿效用，并提高认知水平[1]，听上去着实温和得多。此外，还有纯素饮食，因益处较少风险较大，并未做过多推荐。
本堂课到此结束，派派已将长寿食谱和CR干预机制通通划重点牢记了，你呢？
课间讨论，CR饮食成员新动向
奋笔疾书了诸多知识点，想必同学们也有些累了，暂请各位放下手中的笔，随派派放松一下，同去调（八）研（卦）CR饮食家族的新动向。
CR饮食家族明星成员——间歇性禁食，近期被《cell metabolism》独家追踪爆料，发现其竟可激活肌肉受损小鼠体内的酮症，并通过诱导肌肉细胞处于深度静止状态（DQ）以增强弹性和自我更新能力，有效防止衰老过程中肌肉干细胞下降[2]。
在取得如此突破性的进展后，作为背后团队的斯坦福大学衰老生物学实验室尚不满足，本着打破“小鼠”问到底的精神（小鼠：我没有惹你们任何人），又对小鼠进行外源性酮体的腹腔注射。
最终还真探得抗衰门路，原来酮体中的β-羟基丁酸盐可抑制肌肉细胞中HDAC1的靶蛋白p53进行乙酰化和活化，从而提高肌肉细胞活性，大大延缓肌肉细胞衰老程度[2]。
图注：酮症促进与深度静止状态相一致的细胞周期和肌源性特征
如此看来，倘若将健身运动与间歇性禁食结合起来，岂不是可以更好地发挥对肌肉细胞的延寿效用？派派不禁开始引颈翘首今后学期的更新啦。
有了间歇性禁食的“明星效应”，各大抗衰一流杂志也随之深度挖掘，这不，在6月的《Translational Research》中就出现了CR饮食家族其他成员的大幅报道。
将多种CR饮食形式对肾脏缺血性损伤（IRI）的治疗进行对比，发现模拟禁食和含硫氨基酸限制饮食均可有效防治IRI引发的肾脏损伤，通过调节半胱氨酸分解代谢，提高细胞自噬，从而延长肾脏细胞寿命[3]。
图注：FMD、SR80/100和CR的预处理可有效预防IRI后的组织损伤和细胞死亡
综合看来，CR饮食家族的成员各怀绝技，通过各自擅长的途径达到多方位的针对性抗衰。但也请各位跃跃欲试的同学还是要综合考虑自身条件，再去选择最适合自己的方式去践行哦。
所谓新学期开学定律：“两月不见的其貌不扬矮个男生竟飞速窜到一米八”，在我们的CR辅助产物——CRM中也同样适用。
最近“长个”最为明显的，那绝对莫过于α-酮戊二酸（AKG）了，多年来因其诱导产生类似CR过程从而抗衰的机制一直不甚明确，导致其机制研究难以深入。终于在《Current Opinion in Toxicology》的6月刊中进行梳理统计，发现AKG原来可以通过抑制ATP合酶来阻断ATP的产生，诱导类似CR的生物过程，正向激活AMPK信号通路并抑制mTOR信号通路，从而提高DNA修复、自噬和抗氧化防御能力，实现寿命的延长[4]。
然而文中对AKG的发现远不止于此，在对模式生物进行不同剂量的对比实验后，抽丝剥茧发现低浓度的AKG可诱导CR效应提高细胞活性，延长寿命；而高浓度AKG则由于抑制ATP合成导致细胞死亡，反而缩短细胞的健康寿命[4]。
小小的AKG在抗衰过程中竟存在“hormesis”（低促高抑）现象。面对这一重大发现，不知各位以AKG做CRM相关产品研发的同学有没有得到有效启发。
说到CRM，可就不得不提一嘴抗衰专业所公认最有抗衰潜力的雷帕霉素，多年来通过增强机体产生类似CR的过程机制，而对生物产生良好抗衰效果。正巧的是，《nature》子刊在4月再度提供它一次展示新变化的机会。
通过对15月龄肌肉受损小鼠（小鼠：又是我？）进行同步CR和雷帕霉素干预，发现CR可特异性增加参与脂质代谢的基因，筛选并强化体内能够抵抗衰老的年龄性相关基因；而雷帕霉素则特异性抑制参与胰岛素信号传导的基因，直接参与长寿基因的调控。虽然参与的表型变化和作用途径存在显著差异，但都是通过正反向调节肌肉细胞的衰老状况[5]。
然而当雷帕霉素和CR共同作用于老化骨骼肌细胞时，肌肉纤维类型又发生由快到慢的转变，并增加对年龄相关肌肉损伤的抵抗力，发挥独特的复合抗衰作用[5]。
这一研究，是否会由此开创CR和雷帕霉素的联合抗衰新时代？派派会继续为大家跟踪后期研究进展。
课后展望，CR抗衰效用的日新月异
通过这堂干货满满的课堂学习，希望各位同学可以大致了解CR抗衰的最新资讯。作为安全、有效、低成本高回报的抗衰方式，相信CR会在今后的新学期中展现更为高效精准的抗衰成果，届时，派派将继续为同学们开展最新的CR抗衰小课堂！
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Longo, V. D., & Anderson, R. M. (2022). Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions. Cell, 185(9), 1455–1470. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.002
[2] Benjamin, D. I., Both, P., Benjamin, J. S., Nutter, C. W., Tan, J. H., Kang, J., Machado, L. A., Klein, J. D., de Morree, A., Kim, S., Liu, L., Dulay, H., Feraboli, L., Louie, S. M., Nomura, D. K., & Rando, T. A. (2022). Fasting induces a highly resilient deep quiescent state in muscle stem cells via ketone body signaling. Cell Metabolism, 34(6), 902–918.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.012
[3] KOEHLER, F. C., FU, C. Y., SPÄTH, M. R., HOYER-ALLO, K. J. R., BOHL, K., GÖBEL, H., LACKMANN, J. W., GRUNDMANN, F., OSTERHOLT, T., GLOISTEIN, C., STEINER, J. D., ANTEBI, A., BENZING, T., SCHERMER, B., SCHWARZ, G., BURST, V., & MÜLLER, R. U. (2022). A systematic analysis of diet-induced nephroprotection reveals overlapping changes in cysteine catabolism. Translational Research, 244, 32–46. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2022.02.003
[4] Bayliak, M. M., Gospodaryov, D. V., & Lushchak, V. I. (2022). Mimicking caloric restriction for anti-aging effects: The pro-oxidant role of alpha-ketoglutarate. Current Opinion in Toxicology, 30, 100339. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2022.02.012
[5] Ham, D. J., Börsch, A., Chojnowska, K., Lin, S., Leuchtmann, A. B., Ham, A. S., Thürkauf, M., Delezie, J., Furrer, R., Burri, D., Sinnreich, M., Handschin, C., Tintignac, L. A., Zavolan, M., Mittal, N., & Rüegg, M. A. (2022). Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29714-6
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