Nature重磅：T细胞是如何克服疲劳的？

众所周知，免疫系统是机体最重要的防御系统，其中负责执行免疫应答和免疫功能的免疫细胞为我们的健康构建了最强大的防线。然而，在长期应对抗病毒和慢性感染的过程中，负责杀死癌细胞或受病毒感染细胞的细胞毒性CD8+T细胞也会“精疲力尽”，这与抑制性受体（包括 PD-1）的表达升高和细胞因子产生受损有关，导致 CD8+T细胞失去了效应功能。

学术上将这一现象定义为“T细胞耗竭”（T Cell Exhaustion）。实际上，T细胞耗竭是为了防止免疫系统破坏而进化出来的机制之一，常见于癌症或艾滋病患者，以及感染病毒导致的慢性肝病患者中，因为肿瘤和病毒也在利用这一机制进行免疫逃逸。那么，这是否意味着T细胞在“筋疲力尽”后，其免疫功能丧失殆尽呢？

此前，慕尼黑工业大学医学院医学微生物学、免疫学和健康研究所 Veit Buchholz 博士团队发现一些记忆T细胞亚群具有类似干细胞自我更新的能力。随后，墨尔本大学微生物学和免疫学系 Axel Kallies 教授的团队证明，在慢性病患者体内并非所有T细胞都会耗竭并失去功能。耗竭的T细胞前体（ TPEX细胞）能够长时间维持其功能。

2022年8月17日，Axel Kallies 教授团队联合 Veit Buchholz 博士团队，在 Nature 上发表了题为：MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition 的研究论文。

该研究在之前工作基础上深入研究了 TPEX  细胞。他们发现，这群T细胞亚群就像是T细胞免疫的青春源泉，在T细胞耗竭后还能拥有自我更新、多能和长期增殖的功能。它们还介导对检查点抑制的治疗反应，以重新激活耗竭的 CD8+T 细胞反应。

这些发现不仅解释了为什么免疫疗法对某些患者无效，而且还为开发针对癌症或严重病毒感染更有效的免疫疗法提供了重要信息。

癌症或慢性感染免疫治疗的成败取决于 CD8+T 细胞反应的质量。该团队此前已经精确定位对维持良好免疫反应至关重要的 TPEX 细胞，并证明它们和耗竭效应 T（TEX）细胞是由支持其分化和维持的特定转录和代谢网络控制的。但 TPEX 细胞如何精确调控寿命、自我更新和对检查点抑制的反应仍是未知的。

在这项新研究中，他们发现，在慢性感染过程中耗竭T细胞的长期增殖潜能、多能性和再生能力被选择性地保存在一小群转录不同的 CD62L+ TPEX 细胞中。研究人员提出将这些细胞称为“干细胞样耗竭T（TSLEX）细胞”。

该团队还确定了一种名为 Myb 的特殊转录因子。MYB 不仅对 TSLEX 细胞的发育和维持抗病毒 CD8+T 细胞的反应至关重要，还通过限制 CD8+T 细胞的初始扩增和效应功能，在慢性感染期间介导功能衰竭，从而防止致命的免疫病理学。

Axel Kallies 教授解释道，近年来，使用检查点抑制剂的免疫治疗已成为癌症治疗的一项重要创新。而这项研究告诉我们，如果没有 MYB 这个转录因子，免疫治疗就会失败。

通过小鼠实验证实，T细胞中缺乏 MYB 的小鼠死于慢性而非急性病毒感染，从而强调了T细胞耗竭是对慢性感染的必要适应。因此，MYB 代表了一个转录检查点，指导 CD8+T 细胞的分化和功能，以应对严重或慢性感染。

此外，TSLEX 细胞是介导 PD-1 检查点抑制反应增殖爆发的唯一细胞来源。这些发现促进了对检查点抑制背景下T细胞重新活化机制的理解。

研究团队表示，T细胞耗竭的两个核心但又看似不相关的特性，即有限的功能和寿命与单个转录因子 MYB 密切相关。这是进化“节俭”的一个典型例子，它确保了T细胞在慢性感染期间的持续免疫，同时又防止了对宿主的附带损伤。

现在，两个研究团队已经开始研究利用 TSLEX 细胞的新策略，并希望能开发出更好的治疗方法。Axel Kallies 教授表示，目前，免疫治疗仅在某些癌症中取得了成功，而且仅对一小部分患者有效。我们希望，对T细胞活化机制的理解能够帮助开发出更好的靶向疗法，以改善病毒感染和癌症治疗的预后。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05105-1