营养、长寿与疾病: 从分子机制到干预
摘要
饮食作为一个整体，包括食物成分、卡路里摄入量以及禁食周期的长度和频率，影响着维持健康和功能能力的时间跨度。在这里，我们分析简单生物体、啮齿动物、猴子和人类的衰老和营养研究，将长寿与保守的生长和代谢途径联系起来，并概述它们在衰老和年龄相关疾病中的作用。通过流行病学、模式生物学、临床和百岁老人研究，我们关注可行的营养策略，以延缓衰老和/或预防疾病，并强调需要避免营养不良和虚弱。这些研究结果综合定义了长寿饮食的基础上，多支柱的方法调整年龄和健康状况，以优化人类的寿命和健康跨度。
引言
公元前440年，希腊医生希波克拉底说: “让食物成为你的药，让你的药成为你的食物。”他的智慧已被证明是正确的，因为我们现在知道，改变食物摄入的水平、类型和时间(例如，禁食)可能是最有效、可行和最安全的干预措施，以改善健康，延长寿命，并延长从细菌到人类的各种物种的健康和功能能力的维持时间(例如，健康跨度)。事实上，从单细胞微生物到人类，营养物质和细胞反应之间的基本关系是保守的。然而，尽管进行了广泛的研究，优化健康长寿的营养素的类型、数量和组合仍然存在很大的争议。此外，越来越多的证据表明，人类的营养必须根据个体的年龄、性别、遗传和代谢风险状况进行调整，并且为了实现充分的有益效果，特定的饮食建议是必不可少的。理解和利用这些进化保守的机制，以及个性化的饮食干预，将是优化人类健康和长寿的关键。在这里，我们探索了短命物种（short-lived species，指的是低级生物）的营养素、禁食、基因和长寿之间的联系，并将这些联系与灵长类动物和人类(包括百岁老人)的临床和流行病学研究联系起来。在一个多世纪的研究基础上，采用多系统、多支柱的方法，我们可以开始确定长寿饮食，为营养推荐和未来的研究奠定坚实的基础
短寿命物种的营养和延缓衰老
在本节中，我们将大致介绍衰老的步伐可以通过抑制营养反应基因和途径的功能或改变调节它们的数量、营养类型和喂养模式来改变的证据。以酵母、蠕虫和果蝇的研究为例，我们讨论了营养调节长寿背后的生物学，并描述了一些正在出现的共同主题，这些主题指出代谢和生长调节途径是影响健康跨度的关键因素。我们特别强调保守的机制，以及这些可能发挥的老化调节。从对短寿命物种的研究中收集到的见解为长寿的基本生物学以及不同的营养素及其水平如何影响分子过程提供了基础，而这些分子过程对随着年龄的增长保持健康至关重要。
酵母
通过测量不分裂细胞的存活率(时间寿命)或单个母细胞的复制能力(复制寿命)来评估酵母的衰老。在这里，我们将集中在基因和过程，通常涉及调节复制和时间顺序寿命。可利用的营养素的数量和类型是简单生物生命史中几乎每个阶段调节的中心。糖和特定的氨基酸在调节酵母的抗逆性和长寿途径方面有很强的作用在酿酒酵母实验室菌株中,营养物质是由细胞生长的碳水化合物、蛋白质和脂质的混合物所提供的。葡萄糖的存在激活了酵母 Ras-腺苷酸环化酶(AC)-PKA 途径，而氨基酸则调节Pkh/PDK 和 Tor-Sch9/S6K 途径. 结果表明，Tor-Sch9/S6K 或 Ras-AC-PKA 通路活性降低的突变可以延长寿命和健康寿命，同时伴随着抗逆转录因子Msn2/msn4的激活，抗氧化酶表达增加，DNA损伤减少，生殖周期延长.两种途径的基因突变对寿命都有累加效应，这表明利用生长途径作为延长寿命的手段的方法不止一种。
最近的研究定义了饮食结构和禁食对衰老的分子影响。限制热量(CR)的酵母研究通常涉及降低糖的供应(例如，从2% 降至0.5% 葡萄糖)或氮源(例如，氨基酸限制)。氮限制的遗传学研究表明，自噬、线粒体功能、翻译、 RNA 处理和应激反应都是影响寿命的重要因素.虽然限制不同碳源(如葡萄糖、半乳糖)对延长寿命有不同的影响，但与长寿有关的共同关键途径涉及调节糖酵解和TCA cycle、氧化磷酸化、脂质代谢、氧化应激、 DNA 损伤、凋亡和自噬. 机械性长寿延长与增强抗压力、改变氧化还原代谢有关，还可能增加脂质和过氧化物酶体代谢。因此，在这个单细胞真核生物模型中的衰老研究显示了压力和营养信号通路之间的相互联系，并指出由葡萄糖和氨基酸激活的信号转导通路降低了抗压能力，加速代谢和生长以缩短寿命。
蠕虫
在简单线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)中，胰岛素信号通路通过与酵母类似的关键因素影响寿命，包括胰岛素受体(IR)同源物Daf-2、AKT、TOR和抗应激叉头转录(FOXO)因子Daf-16。线虫寿命调节的遗传学研究还涉及应激信号，以及线粒体功能、代谢适应、核受体信号、翻译调节和免疫调节的作用。在蠕虫中首次发现的一些长寿基因(age-1 and clk-1)与胰岛素、生长信号和线粒体功能有关。随后，这些突变体与线粒体未折叠蛋白反应(mitoUPR)相关，该突变体通过应激反应信号途径增强先天免疫反应的敏感性。多项研究显示，饮食限制(DR，Box 1)和胰岛素样信号的减少是相似的，但不是等同的。
对于蠕虫来说，DR 通常是通过食物稀释来实现的，因为动物生活在它们的食物来源上，一个被细菌注入的层。在蠕虫研究中使用 DR 而不是 CR 这个术语，是因为个体的实际卡路里摄入量没有被量化。DR 能有效延长蠕虫的寿命，它招募了许多被遗传学筛选鉴定为长寿调节因子的相同基因，包括那些生长信号、蛋白质平衡、应激反应和代谢途径的基因。在蠕虫中，禁食通过涉及应激反应信号因子并防止蛋白质平衡受到破坏，这表明与禁食相关的新陈代谢环境具有保护作用。线粒体和过氧化物酶体功能也牵涉到蠕虫寿命的调节机制。线粒体结构的重塑是长寿所必需的，过氧化物酶体的参与反映了在营养剥夺过程中脂质燃料利用的重要性。人们理所当然地认为，基因激活或抑制的变化是实施长寿计划的关键，但其他调控机制也参与其中。代谢开关与脂质为基础的代谢博士涉及改变基因表达通过 RNA 处理。调节系统性蛋白质内稳态(proteostasis)在 DR 的机制中也很重要，尽管系统性的翻译减少了，但转录子子集的翻译被优先化，这表明蛋白质合成的调整更加细致入微，而不是简单的节能减少。就细胞过程而言，增加自噬的遗传策略可延长蠕虫的寿命，指出回收及/或去除受损蛋白质的重要性。自噬的保护作用与线粒体功能有关，提示了代谢调节蛋白质平衡途径的作用。通过蛋白酶体系统的蛋白质定向降解也容易受到年龄影响，但是被基因策略所拯救，这些策略模仿 DR 或者抑制生长信号。蠕虫模型中的衰老研究表明了与长寿调节相关的途径和过程的复杂性，并指出了它们之间的关键相互作用，其中生长的变化伴随着代谢的变化，代谢的变化影响生长和蛋白质停滞
苍蝇Flies
有大量证据表明，类胰岛素信号的减少也能延长果蝇的寿命Drosophila melanogaster 黑腹果蝇.在这里，同样的因素，包括胰岛素受体底物(Chico) ，AKT，和叉头转录因子(dFOXO)的苍蝇同源性是建立长寿的调节因素.。事实上，减少生长信号的药理学策略对提高苍蝇的寿命是有效的。苍蝇模型最吸引人的特点之一就是对大量生物体的研究具有顺从性。再加上生物体的日益复杂性以及现有的具有非常明显特点的遗传工具，使我们能够深入探讨在长寿调节方面的遗传和营养相互作用。对果蝇的研究揭示了遗传和饮食之间的相互作用对长寿的影响。在遗传背景中，与长寿相关的代谢枢纽包括糖酵解和葡萄糖生成的中间体磷酸烯醇式丙酮酸、苏氨酸和精氨酸以及 TCA 的关键因子 α酮戊二酸、转氨反应和基因表达的表观遗传调控。有趣的是，食用柠檬酸盐或β- 羟基丁酸盐(酮体的一种成分)的果蝇更健康，寿命更长，它们将 TCA 循环和酮生成与长寿计划独立于禁食的其他影响。就大量营养素平衡而言，蛋白质含量过低或过高都会对生存造成负面影响，与后来对老鼠和人类的研究结果一致
饮食限制(DR)是通过饮食的稀释在果蝇中实现的，并且部分独立于类胰岛素信号通路，至少在导致长寿的上游事件中是如此。菌株间的遗传差异影响 DR 增加存活的能力.转录分析确定了 DR 反应的各个阶段，首先是唿吸作用的激活，接着是应激信号和脂质代谢，然后是自噬、应激，以及代谢转换到粮农组织和葡萄糖异生基因表达的增加。对整个果蝇的蛋白质组学分析揭示了动物对 DR 反应的细微差别，这取决于动物的年龄。
间歇性禁食(IF)对成年果蝇也有延缓衰老的效果，但是这种动物需要恢复到adlibitum 自由饮食阶段。年龄较大时，指出需要对简单生物体进行针对不同年龄的饮食干预，以人类和老鼠为研究对象。IF 抑制与年龄相关的蛋白凝滞通路的下降，并影响应激反应和炎症。此外，IF 保持了基因表达调控的完整性，与 DR。在果蝇的禁食诱导环腺苷酸反应 CREB，一个关键的转录因子，因其在代谢调节中的作用而知名，但也影响炎症和免疫通路。时间限制喂养(TRF)也是有益的，并与异位脂质储存耗竭相关。
Take-home message from short-lived species
对短命物种的研究对于推动营养和衰老研究领域的发展是无价的。很明显，基因调节着这些生物的健康和寿命，而且许多关键的老化遗传途径受到营养水平和组成的调节。对简单生物体的研究也表明，基因在个体生物体如何对营养信号作出反应以促进健康和长寿方面起着重要作用。同样清楚的是，在营养成分和长寿途径之间存在着复杂的相互作用。此外，发病年龄影响饮食疗效，这一特征在哺乳动物研究中也很明显。在短寿的物种中，衰老似乎是通过抑制生长和改变代谢途径来调节的。与禁食有关的机制，包括更强的抗应激能力，依赖脂质燃料的使用，以及蛋白质抑制机制的激活，是延缓衰老的共同特征（Figure 1）。大量证据表明，包括线粒体能量代谢、自噬和应激反应在内的细胞过程很可能是实现饮食操纵引起的长寿的原因。重要的是，这些特征在哺乳动物中至少部分保守。
Figure 1：在酵母、蠕虫、果蝇和老鼠身上发现了与寿命延长有关的保守通路。代谢改变包括与节能、激活脂质燃料使用、抑制生长和合成途径相关的标志性变化。在细胞水平上，延迟的衰老表型与增加的代谢物循环、自噬、减少翻译、蛋白质周转以及与抗氧化和其他应激反应途径相关的维护和修复有关。细胞器之间的相互作用受能量状态的影响，它们之间的联系随着代谢状态的变化而变化，而代谢状态与低养分利用率和低生长信号条件有关。总的结果是重新编程代谢，增强修复和循环机制，减少生长和大分子合成。
哺乳动物的营养反应途径
在这一部分，我们探讨特定的营养物质对调节哺乳动物衰老和疾病的遗传通路的影响。我们重点关注在前面章节中确定的那些指向在跨物种的寿命调节中的保守机制。
蛋白质-内分泌轴
IGF-1 ( 在非限制性喂养策略中，蛋白质和包括蛋氨酸在内的某些氨基酸水平增加的饮食是最有效的增加生长激素(GH)信号和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平的饮食，并且毫不奇怪，通过激活促衰老轴(包括较高水平的循环胰岛素样生长因子1)来缩短啮齿动物的寿。Figure 2 图2)。例如，无论是来自酪蛋白还是大豆的蛋白质摄入量从18% 减少到7% ，都会导致小鼠胰岛素样生长因子 -1(IGF-1)水平下降超过30% ，而胰岛素样生长因子 -1(IGF-1)信号抑制剂 igfbp1水平翻倍。同样地，在美国报告的人类受试者血液中 igf-1水平明显高于那些低蛋白饮食的高蛋白质饮食法。关于衰老的遗传学研究也彻底改变了我们对饮食限制对哺乳动物衰老和寿命影响的机制的理解。正如在酵母菌和果蝇中观察到的那样，导致生长基因严重缺陷的突变(对于小鼠来说，GH 和生长激素受体[ GHR ]可以延长寿命35%-50%。生长激素释放激素受体(GHRHD)上游缺乏也延长小鼠寿命20%-25% 的能力表明，GHRH-GH-GHR 轴作为衰老和寿命的主要调节因子(Figure 2).生长激素缺乏症(GHD)和生长激素受体缺乏(GHRD)都会导致循环 igf-1水平的严重下降，而 igf-1是促进哺乳动物生长的主要因素.这种循环 igf-1的减少和由 GHRD 引起的胰岛素水平的降低，但也可能是细胞自主 GHR 信号的减少，似乎对延长寿命很重要. 胰岛素的降低，相对于 IGF-1，以及不同细胞类型 GHR 信号的下调对 GH-或 GHR 基因缺陷小鼠寿命延长的相关作用仍然知之甚少，需要进一步的研究。
Figure 2 ：饮食对健康和长寿的调节。长寿可以通过不同的方式来促进;然而，必须优化饮食组成和水平，以避免营养不良和虚弱，并应根据包括基因组、大小和肥胖、生物年龄范围、性别和健康状况(顶部)在内的特征进行个性化。长寿饮食包括限制卡路里摄入(左:轻度热量限制[CR]，采用11 - 12小时限时进食[TRE]以及每年几个周期的5天禁食/FMDs)或针对特定年龄范围选择性减少特定饮食成分(右:蛋白质限制[PR]，蛋氨酸限制[MR])，通过高豆类、高全谷物鱼素饮食或主要以植物为基础的日常饮食，包括食用坚果，从未精炼的复杂碳水化合物中提供45% - 60%的卡路里，从主要植物性蛋白质中提供10% - 15%，从主要植物性脂肪中提供25% - 35%。总之，这些营养模式促进低胰岛素和胰岛素抵抗、低肥胖、GH/IGF-1的适度水平/活性、降低mTOR信号转导，并可能增加不同类型细胞的自噬。延长和周期性的FMDs以及其他禁食方法可能会在禁食后期激活自噬，增加各种组织的干细胞水平和再生，特别是在再喂养期间。这些变化的下游是改善代谢功能，通过延迟免疫衰老减少炎症，减少氧化损伤，改善蛋白质稳定。调节这个促进长寿的网络可以延缓衰老，降低风险因素和/或年龄相关疾病的发病率，包括糖尿病、癌症、心血管和神经退行性疾病。
正如预期的那样，基于老化是许多疾病的主要危险因素，GHRDs 小鼠发生肿瘤的比例从野生型小鼠的83.3% 下降到42.1% ，腺癌影响野生型小鼠的20% ，但没有 GHRDs. GHRD 小鼠也保护胰岛素抵抗和年龄依赖性认知下降. 胰岛素和胰岛素样生长因子-1可以激活胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体以及下游的 IRS、 PI3K-AKT 和 TOR-S6K 通路. 事实上，与野生型小鼠相比，缺少一个 IGF-1R 基因拷贝的小鼠寿命延长了16%-33% ，而雌鼠寿命延长了16%-33%，Irs -1基因突变的小鼠寿命也延长了16%-30%。Irs-1基因突变编码Igf-1和胰岛素受体下游的蛋白质。此外，S6K 基因的基因敲除突变导致小鼠寿命延长、 TOR-S6K 抑制剂雷帕霉素中年后开始给药延长遗传异质小鼠的寿命。胰岛素样生长因子-1和胰岛素信号在小鼠寿命延长中的作用与前面讨论过的在蠕虫和果蝇寿命延长中胰岛素样信号减少的作用是一致的。
与酵母、苍蝇和小鼠的研究结果一致，这些研究显示 TOR-S6K 或 GH-IGF-1/胰岛素信号通路的突变会引起侏儒症，并导致长寿和健康延长，对 GHR 基因突变的人类的研究表明，GHR基因突变会引起严重的 GHR和循环 Igf-1缺乏可以预防与年龄有关的疾病。事实上，在厄瓜多尔 GHRD 受试者中，癌症发病率极低, 与Zvi Laron 对世界其他地区 GHRD 课题的观察一致，厄瓜多尔人的 GHRDs 也显示出很低的糖尿病发病率，尽管肥胖发病率很高，这可以用这些受试者胰岛素敏感性增加来解释。此外，生长激素受体表现出与年轻人相若的认知表现。值得注意的是，GHRD 对肥胖、胰岛素敏感化、糖尿病、癌症和认知能力下降的影响与上述对小鼠的影响是一致的。
糖-内分泌轴
除了蛋白质-内分泌轴，糖也可以发挥信号导致加速老化过程的中心作用。同样, 对于建立的S. cerevisiae 酿酒酵母，葡萄糖也可以通过增加胰岛素的释放,并可能通过直接激活某些支持衰老的途径来促进哺乳动物的衰老。在大鼠心肌细胞葡萄糖限制中,通过对蛋白激酶A(PKA)和AMP-活性蛋白激酶(AMPK)的调控,诱导早期生长反应蛋白1(Egr1)转录因子的激活,酵母Msn2 / Msn4的正细胞(Egr1)转录因子。葡萄糖也可以激活 mTORC1，它感知糖酵解代谢物磷酸二羟丙酮(DHAP). 毫不奇怪，腺苷酸环化酶（AC）和 PKA 亚基的两种突变延长了小鼠的寿命，降低了小鼠的发病率。AC5主要在心脏和大脑中表达，中位寿命延长了30% ，可能通过减少氧化损伤来保护小鼠免受心肌病的侵袭，类似于 AC 和酵母长寿的发现.在雄性小鼠体内，PKA RIIb 亚单位的中断也与延长寿命、降低空腹血糖和胰岛素水平以及对左心室肥大的保护有关。
综上所述，由蛋白质、某些氨基酸或糖引起的荷尔蒙、因素和遗传途径的水平/活性增加一直与加速衰老和/或与年龄有关的疾病有关，从酵母菌到人类。其中，GH-Igf-1轴、 Tor-S6K 通路以及通过提高胰岛素或直接细胞信号转导产生的葡萄糖依赖性反应似乎是最保守的，最有可能成为有效的延长寿命药物的靶点。然而，无论是连续的、间歇的还是定期的饮食干预，至少在最初阶段，都可能是调节这些途径的较好选择，因为它们可以产生协调一致的反应，对抗衰老和疾病，而且在短期和长期使用后都是安全的。当食物不足以维持生长和繁殖时，这些反应可能使生物体进入高度保护和延缓衰老的维持模式。
热量限制
啮齿动物的热量限制
目前已有大量文献报道了慢性肾衰竭对鼠类多种年龄相关疾病和状况的发生和发展等健康指标的有益影响。负责 CR 对长寿和疾病的影响的机制包括上面讨论的营养反应信号基因，虽然其他的机制，包括预防胰岛素抵抗和代谢性疾病，也包括在内。事实上，脂肪减少是老鼠 CR 的一个标志，它与脂肪功能的改变有关，包括与代谢稳态有关的蛋白质和脂质因子的分泌.并不是所有的菌株对同样强加的限制作出相等的反应，最近性别差异已经成为老化营养研究的焦点。尽管 CR 对啮齿类动物的生长反应有明显的抑制作用，但有证据表明免疫反应实际上得到了改善，尽管决定公司注册处是否使生物体对特定传染病敏感是很重要的。在啮齿动物研究中，迫切的问题是，能否通过控制饮食结构或喂养时间来利用公认的健康饮食的益处，而且似乎这两者之间可能存在相互作用(见下文)。由于多年来有关啮齿动物的 CR 的文献已被广泛回顾，本文将集中讨论 CR 对猴子和人类的影响
猴子的热量限制
非人灵长类动物是生物医学研究的高度转译模型，恒河猴猕猴是衰老研究的最佳特征之一。在过去的30年里，威斯康星州国家灵长类动物研究中心和美国国立卫生研究院老龄问题国家研究所进行了两项关于长期 CR 对老龄化和健康影响的著名研究。尽管最初的报告看起来相互矛盾，但随后的研究比较结果表明，体重较轻、饮食较少的猴子寿命更长，直到晚年才变得更健康。
猴子 CR 的特征与小鼠研究中发现的特征相似，包括较低的肥胖率、较低的空腹血糖和胰岛素、较高的胰岛素敏感性和较好的脂质谱。重要的是，这些相同的特征亦可在人类的短期临床试验中发现。非人灵长类的 CR 与健康老龄化的几个指标有关。对猴子进行 CR 的 MRI 研究表明，基于保留与年龄相关的灰质体积损失，这随后与改善胰岛素敏感性和保存白质有关。CR 还可以延缓骨骼肌减少，保持肌肉质量，防止与年龄相关的身体活动减少，降低随年龄增长而增加的新陈代谢成本。此外，亦有证据显示 CR 保存了T细胞系统，反对被认为与疾病易感性直接相关的年龄表现型。在骨骼肌中，CR 增加了能量代谢和蛋白质平衡相关基因的表达，降低了免疫和炎症通路相关基因的表达，保留了纤维代谢和横截面积，延缓了纤维化和脂肪浸润。在系统层面上，延缓肌肉老化与胰岛素敏感性有关。在肝组织中，CR 诱导与氧化磷酸化、脂质代谢和过氧化物酶体通路、蛋白抑制和 RNA 处理相关的基因表达，同时下调免疫和炎症通路。血清代谢组学显示啮齿动物和猴子对 CR 的反应相似，包括丰富酮体，脂肪酸和与空腹有关的因素，包括琥珀酸，谷氨酰胺和乳酸。这些研究表明，从小鼠到非人灵长类动物，CR 的生物学至少部分保守。
人类的热量限制
美国国家卫生研究院和国家卫生研究院联合进行的为期两年的 CALERIE 研究表明，在啮齿动物和猴子身上观察到的 CR 的系统特征在人类身上基本上是一样的。CR 诱导了总体重的减少和肥胖症的减少，导致无脂肪体重占 CR 方案个体总体重的百分比较高。CR 与胰岛素敏感性增高，心血管疾病的风险评分较低、肝脏健康改良生物标志有关。对CALERIE受试者的临床和血浆生物标志物的分析表明，衰老的速度被推迟了，这后来被甲基化时钟证实。人类、非人类灵长类动物和老鼠对 CR 的反应之间的相似之处表明，CR影响哺乳动物健康的潜在机制具有很强的保护性，这与老鼠和猴子之间改善寿命的相关性是一致的。
CR 哺乳动物 CR 的生物学
尽管在衰老的表现方式和死亡率的最终决定因素方面存在物种特异性，CR 的基础细胞生物学是保守的。转变为健康状态的关键过程包括自噬、蛋白质平衡、能量代谢和转向脂质燃料的使用、生长信号的变化(包括翻译和合成途径) ，以及基因调控机制(如 RNA 处理)的参与，所有这些都与短命物种的长寿调控有关 (Figure 1)。总体情况表明，长寿与生长途径活动的减少以及与禁食反应相关的新陈代谢模式的转换有关。这些变化与炎症的减少同时发生，没有一般的免疫功能损害，这可能有助于预防从癌症到心血管疾病，再到阿尔茨海默氏症和自身免疫性疾病等疾病。尽管这些结果在延长寿命的有效模型中是共享的，但是有一些重要的警告。饮食开始的时间，性别，现有的代谢和遗传状态都影响这些饮食在产生有益效果的功效。在寿命较短的实验动物(其中许多动物实际上是近亲繁殖的)中观察到的遗传对 CR 引起的健康和长寿反应的显著影响，在外系种群或灵长类动物和人类中不太可能如此巨大，但遗传必须被视为优化饮食干预的一个因素。从衰老和营养研究中得到的启示是，一种方法并不适用于所有人，但几乎可以肯定的是，特定的营养模式可以优化健康和寿命。
禁食
在本节中，我们汇集了哺乳动物研究中有关禁食有益影响的证据，描述了禁食实施的不同模式及其对疾病风险因素、健康和长寿的影响。
间歇性禁食
虽然有许多不同类型的间歇性禁食方案，从限制进食到有限的几个小时(模式生物的限时喂食和人类的限时进食) ，到隔日禁食，再到每周禁食两天，在这里我们将集中讨论最常见的 IF 形式，在大多数情况下需要每天禁食12-23小时(Longo etal., 2021 等，2021).
啮齿类动物的 TRF
TRF由于易于实施和对健康有益的承诺而受到公众的广泛关注。在这种情况下，获得食物的时间缩短了，但食物的组成没有改变。许多早期的工作并不集中在老化上，而是纠正或避免与致肥饮食有关的代谢障碍。在不受时间限制的情况下，相同的饮食限制为9小时的喂养，15小时的禁食(TRF)激活肝脏的代谢途径，包括代谢、蛋白质平衡、 RNA 处理、修复和防御途径。在标准饮食中，TRF 的益处也被观察到，尽管 TRF 与 CR 在分子水平上有相似之处，但 TRF 在延缓衰老方面不如 CR 有效。TRF (9小时喂养/15小时禁食)对喂食“西式”饮食(45% 脂肪)的小鼠的有益代谢效应。在年轻和成熟的成年小鼠中观察到没有强制禁食期的饮食，并且还包括应对脂多糖的存活率提高。TRF的益处存在有趣的性别特异性效应，反映了对高脂肪饮食喂养的先天反应的差异，并且在衰老研究中增加了越来越多的证据表明女性与男性不同。因此，无论动物是采用标准饲料还是高脂饲料，都可以观察到 CR 对营养素限制的影响和 TRF对健康指数的影响，尽管代谢重新程序的细节不尽相同.看起来，背景很重要，也许反映了新陈代谢状态的重要性，以及利用与健康和长寿相关的途径的最佳策略，这些途径在新陈代谢受损时可能会有所不同
人体内的 TRF
有越来越多的证据表明，TRE对人类也有益处。迄今为止，大多数临床试验都集中在减肥或纠正现有的代谢障碍，研究对象包括肥胖、代谢症候群或2型糖尿病(T2D)患者。所采用的养生法通常是每天8-10小时的饮食窗口，持续时间从4周到12周不等，有些研究每周7天中仅有5天实施 TRE。几乎所有的研究报告的 TRE 减肥和减少肥胖症或腰围。一些研究报告显示，与心血管疾病相关的循环因素有所改善。但情况并非总是如此。很少有研究报道糖调节参数有所改善。一个明显的例外是一项涉及健康体重个体的研究，其中心血管疾病指数没有改变，但循环血糖水平降低了。更严格的 TREs (6小时)在改善胰岛素敏感性方面是有效的，但是更具挑战性. 流行病学研究对 TRE 的研究还不够清楚。每天空腹时间越长，不吃早餐的人死亡率越高，心血管疾病死亡率尤其高.另一种形式的间歇性禁食为期4周，受试者每隔一天禁食(隔日禁食) ，即使在非禁食日，也能有效改善心血管标志物，减少躯干脂肪，提高脂肪与瘦肉比率，增加β-羟基丁酸.
综上所述，TRE 对啮齿动物和人类似乎都有益处，但遵从性问题和副作用都表明，每天11-12小时的饮食期是理想的，至少在进一步的研究确定 TRE 长度是安全、可行和有效的之前是这样。
周期性禁食和模拟禁食饮食
对于人类来说，饮食结构和禁食时间可以影响衰老和年龄相关疾病的标志物或危险因素，包括 IGF-1、胰岛素、葡萄糖、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白(HbA1c)、 C反应蛋白(CRP)、高血压和高胆固醇。正如前面部分所述，间歇性禁食方案从 TRE 到隔日禁食，再到每周2天禁食)需要频繁和长期的限制，只有特定类型的方案有效，而且与副作用无关。周期性禁食(PF) 周期，不需要频繁禁食，正在出现作为一个替代 IF。缺点是，这种方法需要更长的禁食时间，持续2天，在大多数情况下连续4天，但优点是，绝大多数情况下，这种方法一个月禁食两次或更少，即使一年只禁食几次，也可能开始有益，因为事实证明，即使在 PF 周期结束几个月后，这种方法也能产生长期保护作用。因此，PF 可以定期使用，例如一个月一次，也可以根据治疗某种疾病的需要类似地用于药物，例如癌症等. 虽然持续3天或更长时间的纯水禁食(即只喝水)是可行的，但这种干预的极端性质突出了安全和遵从性问题，特别是当涉及相对健康的受试者时，他们没有治疗某种疾病或状况的动机。事实上，最初的试验集中在癌症患者使用纯水禁食，进展非常缓慢，因为这种干预对患者来说很困难，而且受到肿瘤学家的质疑.出于这个原因，同时也为了寻找能够增强纯水禁食效果的营养成分，在动物和临床研究中开发并测试了仿禁食饮食。
啮齿动物的周期性禁食/FMDs
FMDs 是以植物为基础的低热量、低蛋白、低糖和高脂肪的营养成分，通常以预先包装的形式提供给动物或人类受试者，开发和研究的目的是取代纯水禁食，同时维持和可能超过其对禁食反应的关键标志物的影响，包括 IGF-1、 IGFBP1、葡萄糖和酮体的变化。他们是一个新兴的营养技术领域的一部分，侧重于应用特定成分和复杂的食品成分作为药物，以配合或取代药理或生物疗法。
在小鼠中，FMD 周期在1型和2型糖尿病模型中都具有保护作用，可以防止高脂肪/高热量饮食导致的过早死亡，减少与多种自身免疫性疾病相关的症状和病理，降低一系列肿瘤的发生率和进展，并延长寿命. 值得注意的是，在人类中，FMD周期对疾病标志物/风险因素包括 Igf-1和瘦素的有益影响在恢复正常饮食后持续数周，这与在小鼠中观察到的结果一致。虽然关于 FMD 周期的保护和恢复作用的具体机制还只是刚刚开始被了解，许多有益的结果，包括减少肥胖症，改善胰岛素敏感性，降低炎症也被发现对周期性FMD 治疗的反应。在小鼠 FMD 周期中观察到的特定机制包括干细胞的激活和多系统中的发育样程序，但是小鼠从 FMD 转向高蛋白和高热量营养的再喂养阶段似乎是再生效应的核心。与抗炎和再生作用一致，FMDs 导致自身免疫细胞减少，从而减少炎症、髓鞘再生和多发性硬化症小鼠模型的病理减少. 在瘦素受体缺乏的2型糖尿病 db/db 小鼠模型中，FMD 降低了胰岛素抵抗，指出禁食期在重新调整代谢完整性方面的基本作用。FMD 亦促进胰脏的基因表达谱，与胚胎发育期间观察到的基因表达谱相似，从而扭转功能 β 细胞耗竭的情况，并降低1型糖尿病模型的胰岛素分泌.FMD 周期每月一次，对高脂肪/高热量饮食的小鼠进行，降低体脂，改善心脏功能，降低胆固醇，并将寿命恢复到标准饮食小鼠的水平.持续4天的 FMD 周期对健康的其他好处包括延长寿命，减少肿瘤发病率，延缓认知能力下降，即使在中年时期开始. 此外，在植入的异种移植物模型中，CR 或 FMD 周期均可预防癌症.代谢物信号是禁食生物学中不可或缺的一部分，最近的研究表明喂食 TCA 中间体 α- 酮戊二酸.也许酮体或 TCA 中间体对线粒体活性的刺激，除了增强抗应激能力和抗炎和再生效应外，还可能介导周期性禁食/FMDs 的部分效应。
人类的周期性禁食/FMD
在人类中，PF 和 FMD已经在正常受试者和疾病治疗中进行了研究。一项对100名患者的随机交叉研究，其中71名患者接受了3个每月5天的 FMD 周期，显示体重、躯干和全身脂肪减少，血压降低，Igf-1降低。事后分析也表明，在基线水平这些危险因素较高的参与者，空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及 C反应蛋白降低。目前已有多项研究调查了FMD在癌症治疗中的作用，其中包括一项125名患者的随机研究，表明FMD增加了化疗对乳腺癌患者临床和病理反应的疗效，即使大多数患者只完成两个周期的饮食干预。此外，一项36名患者的可行性研究研究发现，FMD联合激素治疗乳腺癌是安全的，可以减少与癌症进展相关的标志物和危险因素，而不会降低肌肉功能或质量。
因此，在多项临床研究中，FMD周期与小鼠强有力的抗炎、代谢和再生效应以及疾病风险因子或临床反应的改善有关。由于FMD周期引起的有益变化可持续数月，这种饮食干预有可能是有效的，应该在临床试验中进行测试，以预防和治疗许多疾病，每年只应用3-4次，而不需要改变日常饮食习惯
宏量营养素的组成和含量
营养对寿命和与年龄有关的疾病的作用已被广泛接受，然而我们对于什么类型的营养影响健康寿命还远未达成共识。幸运的是，影响健康和长寿的营养反应机制在从简单生物体到啮齿动物再到人类的各个物种中都得到了很好的保存，这使得利用基础科学和人类研究来确定大量营养素和营养模式的类型和水平成为可能，而这些营养素和营养模式将有效地调节大多数个体的肥胖和衰老，尽管饮食也需要根据年龄、性别和遗传因素加以调整，而且还要考虑到个人的生活方式和。很快，多体分析，最终在人工智能的帮助下，将使营养疗法更加复杂的个性化，但是这些方法不会在这里讨论，因为它们才刚刚开始有效地应用。现在已经确定的是，增加中枢性肥胖的饮食会导致小鼠和人类胰岛素抵抗和糖尿病、癌症和神经退行性疾病的风险大幅增加. 在下面的章节中，我们将重点讨论大量营养素的组成、水平和来源如何影响啮齿动物和人类中的生物标志物和衰老和与年龄有关的疾病的危险因素。
高热量饮食
在啮齿动物和人类中，增加热量摄入超过所需能量消耗的水平会增加脂肪形成、脂肪储存和肥胖，从而导致与年龄有关的主要疾病.过量的葡萄糖被导向肝脏甘油三酯的合成，这些甘油三酯通过 VLDL 转运到脂肪组织和肌肉。基因影响对饮食干预的反应，但总的来说，提供高水平饱和脂肪和糖的饮食似乎能有效地导致肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇和寿命缩短.在小鼠和大鼠中，脂肪摄入引起肥胖和胰岛素抵抗的热量通常在40%-60% 之间，但这些高脂肪饮食一般也含有高水平的糖.
自1970年以来，美国人每天的卡路里摄入量增加了20% ，约为每天425千卡，但总热量摄入的增加并不是西方饮食的唯一质的区别。高热量也会提高糖、淀粉、饱和脂肪和蛋白质含量。总的来说，西方饮食导致高胰岛素、高血糖、高胰岛素样生长因子 -1、高胆固醇和甘油三酯水平; 一方面它们激活促进衰老的途径，另一方面促进胰岛素抵抗和肥胖，这些结果与许多年龄相关的疾病有关 (Figure 2)。因此，这些因素的结合似乎有助于疾病和死亡率都加速老化进程和促进独立的老化疾病
低碳水化合物和生酮饮食
对于人类来说，大多数低碳水化合物饮食限制每日碳水化合物消耗量50-60克，其余的热量来自高脂肪和中等到高蛋白质。100年前，梅奥诊所的怀尔德博士描述了先前已知的禁食对癫痫儿童的好处是如何通过一种能产生更高水平酮体的饮食来实现的，他称之为“生酮饮食”。这种饮食后来被描述为每千克体重提供1克蛋白质，每天少于15克碳水化合物，其余来自脂肪。20世纪70年代，罗伯特· 阿特金斯对生酮饮食进行了改良，使其流行起来，通过允许摄入更高水平的蛋白质，同时保持碳水化合物摄入量低至非常低的水平，从而提高成年人的依从性和减肥能力。然而，这种 KD 的普及导致了低碳水化合物饮食的采用，允许每天超过15克的碳水化合物，但也促进了典型的西方饮食成分的消费。
高脂肪饮食对健康有益的能力引起了人们对 KD 的广泛兴趣。在老鼠身上，一种KD 在完全成熟的成年动物身上的应用，可以适当地延长寿命，改善代谢、生理和认知功能指标。循环应用的饮食也提供了代谢和认知的好处. KD 提高了对小鼠脑血管功能的影响，并且在大鼠中，它可以提高认知能力和改变脑前额叶外皮的代谢转运系统。KD治疗阿尔茨海默病模型的认知能力也有所提高。酮体治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)小鼠的认知能力提高，斑块负担降低，与海马神经元线粒体功能有关。数小时内，KD 在肝脏中诱导自噬，这是合成酮体的关键步骤。机制上，生酮计划的诱导与关键的脂质代谢调节因子 PPARa 和自噬依赖的抑制剂复合物的去除有关。脂质代谢和自噬之间的联系可能有助于 KD 的健康益处，因为两者都与寿命较短的物种的长寿调节有关。值得注意的是，在许多研究中，KD 涉及蛋白质摄入量低，因此，KD对长寿和疾病的一些益处可能至少部分与蛋白质/氨基酸摄入量低有关。了解不同的动植物脂肪如何影响 KD 对衰老和疾病的作用也很重要。
生酮饮食和其他低碳水化合物饮食也在人类中被广泛研究。在肥胖人群中，最近的荟萃分析表明，生酮/低碳水化合物的饮食并不比包括低热量、低脂肪/高碳水化合物或低蛋白/高碳水化合物饮食在内的均衡饮食更有效，对体重指数(BMI)、总胆固醇、脂蛋白谱和甘油三酯的循环水平也有相同的影响。一些大型流行病学研究特别关注碳水化合物的摄入量和死亡率。其中一项研究对85,168名女性(基线年龄在34-59岁之间)和44,548名男性(基线年龄在40-75岁之间)没有心脏病、癌症或糖尿病的人分别进行了26年和20年的跟踪调查。这项研究表明，基于动物性食物来源的低碳水化合物饮食与男性和女性较高的全因死亡率相关，而植物性食物含量较高的低碳水化合物饮食与较低的全因和心血管疾病死亡率相关。以动物产品为基础的低碳水化合物饮食的男性癌症死亡率也增加了66% ，而同样饮食的女性癌症死亡率增加了26%。
在一项涉及432,179名参与者的多个群组的荟萃分析中，与适度的碳水化合物摄入量相比，低碳水化合物消耗量(能量的 < 40%)和高碳水化合物消耗量(能量的 > 70%)都增加了死亡风险。从碳水化合物摄取能量少于20% 的那一组与从碳水化合物摄取能量的50%-55% 的那一组相比，总死亡率增加了50% 以上。值得注意的是，低碳水化合物的摄入使得蛋白质和脂肪的摄入量必须增加，这就增加了高蛋白质和/或脂肪摄入量比低碳水化合物摄入量对死亡率更重要的可能性。除了大量营养素的平衡，大量营养素的来源也被发现是关键。当动物源性蛋白质或脂肪取代碳水化合物时，死亡风险增加18% ，但当植物源性蛋白质或脂肪取代碳水化合物时，死亡风险降低18% 。这些流行病学研究考虑了摄入低碳水化合物水平的人群，但远远低于严格的生酮饮食所允许的极低水平(< 50克)。虽然已经确定，对绝大多数人口来说，长期食用限制性很强的 KD 是不可行的，但这些研究对于了解某些提供适度低碳水化合物水平的植物性饮食是否对公众来说是一个更为现实的选择十分重要。他们还强调了分析相对大量营养素含量的重要性，而不是侧重于具体的营养素含量，但也指出了动物和植物脂肪和蛋白质来源对健康、死亡率和寿命的不同影响。这些结果也阐明了结合基础研究和人类研究开始确定可以延长健康寿命的特定年龄段的营养的重要性。
低蛋白和氨基酸饮食
一项对老鼠的开创性研究比较了25种不同的饮食，包括脂肪、蛋白质和碳水化合物。生存和健康结果的定量表明，低蛋白和高碳水化合物饮食是最有益的，尽管在饮食与死亡风险的相互作用中存在性别差异。在随后的研究中，低蛋白饮食可以在一定程度上重现 CR 对认知功能的有益影响，有证据表明营养信号通路激活和保持与海马连接性有关的神经结构。
相比之下，低蛋白饮食会导致小鼠吃得更少，部分原因是由于下丘脑的信号传导发生了改变。这些研究表明，饮食的组成影响摄食行为，可能违法不同的摄食信号模式下丘脑中心。特定氨基酸在日粮中的相对重要性是一个活跃的研究领域。蛋氨酸的限制（MR）增加小鼠的寿命，最近的研究已经确定了这种限制与标准的癌症治疗联合使用的潜在用途.值得注意的是，与动物相比，豆类和其他植物性蛋白质来源的蛋氨酸水平非常低。在蛋白质限制(PR)和MR的机制中，一个关键的信号分子是肝源性信号肽 FGF21。MR对脂肪组织的重塑需要大脑中Fgf21受体的激活，这表明组织间存在串扰。在高脂饮食的背景下，MR抑制局部组织和全身炎症，虽然炎症的影响是独立于 FGF21。MR即使在高龄应用也对认知有益，在这种情况下，海马的代谢和结构改变是fgf21依赖性的。支链氨基酸(bcaa)在代谢障碍模型中循环水平的增加引起了相当大的研究兴趣。糖调节改善和 PR的抗炎作用依赖于低水平的BCAA，在标准饮食喂养条件下，增加膳食 BCAA的水平足以驱动过度饮食和增加肥胖症. 终身限制BCAA可以改善雄性老鼠的健康状况，延长寿命，但对雌性老鼠则不然.对这些动物骨骼肌的分子分析表明，雄性动物体内与过氧化物酶体、脂质代谢和生长信号相关的通路更为丰富。
蛋白质/氨基酸限制延长啮齿类动物寿命的能力与 igf-1水平的降低有关，这与促生长信号在从酵母到小鼠等生物体中延长寿命的作用是一致的（Figure 2）.在人类中，CR 会导致心血管代谢危险因素的有益改变，但与 igf-1水平的降低没有关系，除非参与者也受蛋白质限制。在小鼠和人类中，低蛋白饮食都会降低 IGF-1(GHRH，GH)上游和下游的生长因子/信号传导(mTOR，S6K)。在孕激素减肥法中，生长缓慢的信号通路与较低的胰岛素水平和较高的胰岛素敏感性密切相关，尽管临床研究更多地集中在胰岛素上，但很明显这些通路之间存在联系。
蛋白质摄入在增加死亡率和减少寿命方面的作用似乎在人类中也保守，尽管这种关系是复杂的。有证据表明，饮食应该根据年龄量身定做。在65岁或以下的受试者中，蛋白质形式的卡路里摄入量超过20% 与总死亡风险增加75% 和癌症死亡风险增加400% 有关，而蛋白质形式的卡路里摄入量不到10% ，这些关联在66岁及以上的受试者中没有观察到这些结果与小鼠的结果一致，小鼠在85周以前，蛋白质摄入量低，死亡率降到最低，但是作为85周以上的动物，大量增加蛋白质与碳水化合物的比例是必要的，以尽量减少死亡率。
在65岁以下的受试者中，igf-1水平与蛋白质摄入水平相关，而在66岁及以上的受试者中则不相关. 这些研究结果表明，限制老年人的蛋白质摄入可能不再能够保护老年人免受总体和癌症死亡的影响，部分原因是它不再抑制促进衰老的途径。根据这些结果，前面描述的低碳水化合物和高死亡率的相关性也可以通过关注不同饮食中的蛋白质含量来重新解释。低碳水化合物饮食组消耗了37.2% 的碳水化合物能量，高碳水化合物组消耗了60.5% ，但低碳水化合物组也获得了22.3%的蛋白质能量，高碳水化合物组为15%，提高了低碳水化合物组别的全因、心血管和癌症死亡率增加的可能性，这可能也是由于高蛋白质摄入量。相反，食用植物性低碳水化合物饮食的那组人，其蛋白质摄入量与高碳水化合物组相似(18.7% v.s. 17.5%)。这些研究表明，动物源性蛋白质在与年龄有关的死亡率和疾病中起着重要作用，强调了平衡饮食中所有大量营养素的重要性，并表明饮食效果可能因年龄而异。
低脂肪和高脂肪饮食
几十年来，低脂肪饮食一直被公众采纳，并被医学界推荐用于对抗肥胖。尽管美国的脂肪消耗量有所下降，但肥胖症仍在继续增加，这表明总热量摄入和现代饮食结构的增加，而不仅仅是脂肪摄入量的增加造成的。事实上，当7447名心血管疾病高风险的参与者被随机分配到加有特级初榨橄榄油或混合坚果的地中海饮食中，或者加入建议减少膳食脂肪的对照饮食中，地中海饮食组中加有橄榄油或坚果的健康脂肪的参与者患主要心血管疾病的风险比建议的低脂肪饮食组低30%。这些结果也与前面讨论的流行病学数据一致，表明高动物脂肪和动物蛋白的饮食比高碳水化合物的饮食增加了死亡率，但是高植物性食物来源的低碳水化合物饮食是有益的.这些研究的共识是，相对高碳水化合物的饮食是理想的，但大量营养素的平衡是重要的，营养素的来源可以决定饮食是否更健康。
素食饮食
一些研究表明，与肉食者相比，鱼素食者但不是纯素食者的总体死亡风险降低，尽管与普通肉食者相比，纯素食饮食模式也与癌症、高血压和糖尿病的风险降低有关.值得注意的是，与非纯素食饮食相比，纯素食饮食导致所有骨折风险增加43% ，髋部骨折风险增加2.3倍。这种脆弱性的部分原因可能是某些氨基酸的缺乏。事实上，在牛津大学的一项研究中，16.5% 的纯素食男性和8.1% 的纯素食女性蛋白质摄入量低于他们的需求量，这可能由于仅仅依赖豆类提供的蛋氨酸和其他氨基酸水平非常低而变得更糟。总之，这些数据与纯素饮食对抗衰老和疾病的显著好处是一致的，但也与素食或鱼素饮食相比好处较少的纯素饮食联系在一起，可能是因为这些饮食防止了一般人群中与纯素饮食相关的脆弱性。
营养与健康跨越的多支柱途径
迄今为止的文献证据强调，需要对营养和健康跨度进行假设驱动的多学科评估，以确定促进健康长寿的复杂饮食模式。仅就”流行病学”而言，对孤立大量营养素的低消费量与高消费量及其与健康和死亡率的关系进行比较，不仅不能确定保护性或有害的营养模式，而且可能导致误导性的解释。例如，许多流行病学研究指出，igf-1水平低的受试者死亡风险增加，从而得出结论认为，igf-1水平应保持在较高水平，但若干研究指出，igf-1水平最低和最高都与死亡率较高有关，指出 igf-1中等水平与低死亡率一直有关.因此，流行病学显然是确定营养素或因素对健康和长寿的理想范围的一个核心支柱，除此之外，还应该至少有另外三个支柱来补充流行病学，这三个支柱考虑到年龄、性别和潜在的代谢状况，并评估除生物年龄以外的风险因素: (1)侧重于寿命和健康跨度的基础研究; (2)仔细控制的临床试验; (3)对有长寿记录的个人和人口的研究。
长寿饮食
基于这篇综述中讨论的所有研究，并代表上面列出的所有长寿支柱，我们可以开始指出健康长寿的一个共同点。这些支柱表明，每天正常热量的长寿饮食与低或很低的副作用和延长寿命和健康跨度有关，拥有属性是中等到高碳水化合物和低但足够的蛋白质摄入，主要是植物性的，但包括定期食用鱼素衍生的蛋白质。例如，动物制品约占长寿冲绳人传统饮食的1%,偶尔的肉类或动物产品消费也是撒丁岛和洛马林达地区百岁老人高发病率或平均寿命高的特征.这种饮食的好处得到了对短命物种进行的热量和蛋白质限制研究的证据的支持，这些证据与前面章节中描述的流行病学数据一致，也与大型临床试验的证据一致。因此，低但足够的蛋白质饮食或正常的蛋白质摄入量高豆类食物摄入量，因此蛋氨酸和其他氨基酸含量相对较低，有助于降低促衰老 GHR、 IGF-1、胰岛素和 TOR-S6K 信号的水平/活性(Figure 2 ).然而，在超过65个人中，低蛋白饮食似乎并没有进一步减少在衰老过程中已经降低的循环IGF-1，反而可能导致瘦体重减少和脆弱。在没有肥胖和胰岛素抵抗的情况下，相对较高的复杂碳水化合物消费也可能有助于避免所有年龄段的脆弱，特别是老年人，从而提供能量而不增加胰岛素和激活葡萄糖信号通路
主要来自植物性和有利于长寿的来源的脂肪消耗量提供了约30% 的能量，这也是长寿饮食的一部分，并且再次与基础研究、流行病学和临床数据相一致，尽管传统的冲绳饮食提供的脂肪量要低得多，这证实了最佳长寿饮食的各种变化可能同样有效。高循环脂肪含量似乎没有蛋白质和糖类内分泌轴的促衰老作用，可能是因为脂肪分解代谢、脂肪酸和酮体处于禁食反应的中心。最近一项基于荟萃分析和2019年全球疾病负担研究数据的研究，包括来自美国、中国和欧洲的研究，为长寿饮食提供了支持证据。从典型的西方饮食到富含豆类、全谷物、坚果和少量红肉和加工肉制品的最佳饮食的持续变化，如果在20岁开始，女性的预期寿命会增加10.7岁，男性的预期寿命会增加13岁，如果在60岁开始，预期寿命会增加8岁以上.
一个重要的警告是，长寿饮食的设计应避免营养不良，特别是在65岁以上的人口，以防止脆弱和疾病可能导致的骨骼或肌肉质量减少或低血细胞计数。理想情况下，长寿饮食还应该包括每天12-13小时的禁食期，这在许多研究中被证明是安全、可行和有效的。在18岁到70岁之间定期使用 FMD 可能是逆转高热量饮食产生的胰岛素抵抗的关键。事实上，保持身体质量指数低于25和理想的性别和年龄特定的身体脂肪和瘦体质量水平和分布及腹围应作为确定每日食物摄入量的指导方针，而不是一个固定的卡路里水平。周期性口蹄疫还可以降低 IGF-1、血压、总胆固醇和炎症，特别是在高危人群中。总之，我们认为长寿饮食是标准医疗保健的一个有价值的补充，作为一种预防措施，它可以帮助避免发病，维持健康到高龄。
参考：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003981
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