一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法 【专利摘要】本发明公开了一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法。本片剂处方中含有埃索美拉唑镁，还包括满足制剂需要的惰性丸芯、粘合剂、分散剂、崩解剂，埃索美拉唑镁喷敷包裹在空白丸芯上后，经过继续包覆隔离层和肠溶层，制成肠溶小丸，再采用特定的片剂处方和压制方法，制备成符合药用需要的肠溶制剂。本发明特点是采用特定的片剂制备方法，有效地解决了肠溶小丸在压片过程中肠溶层被破坏，而影响埃索美拉唑肠溶片耐酸力的缺陷。 【专利说明】一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法 【技术领域】 [0001]本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑肠溶片中及其制备方法。该埃索美拉唑肠溶片为口服，其中埃索美拉唑由多个小丸荷载，小丸荷载埃索美拉唑后外包裹隔离层和肠溶层。另外，本发明还设计该制剂的制备方法，本制备方法可以提高在压片过程中小丸的耐压性，避免肠溶包裹层被破坏。 【背景技术】 [0002]胃食管反流性疾病(GERD)-糜烂性反流性食管炎的治疗-已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗-胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡-防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。 [0003]埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实:其维持胃内PH>4的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病，现在已有多种碱盐形式，如钠盐、镁盐等。 [0004]质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奥美拉唑的单一异构体，即(S)-异构体。由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。 [0005]但是，埃索美拉唑在酸性和中性介质中会被降解；而且在酸性环境中，降解尤为迅速。该活性化合物的稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某些程度上受光的影响。因此作为口服药物，胃液的破坏尤为明显，已上市的相关制剂大都采用了保护手段，阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触。在CN1152671C中描述了这样的肠溶衣包衣制剂。所述制剂将含有活性物质和任选的碱性物质的独立肠溶衣包衣的单元与片剂赋形剂混合，并将其压制成多单元片剂。但是，正如这篇专利里描述的:“当将含有酸不稳定物质的肠溶衣包衣的小丸压成片时就出现了各种问题。如果肠溶包衣层经不起将小丸压成片，则敏感的活性物质将被渗透的酸性胃液所破坏，即在压片后小丸的肠溶包衣层的耐酸性将会不足。”在该专利中， 申请人:从材料和工艺两个方面叙述了其解决这个问题的办法。材料方面，该 申请人:认为:“在Drugs Made In Germany, 37N0.2 (1994)，p.53中描述了肠溶包衣颗粒的控释片剂。该文献阐明了甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)与丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的组合物适于用作压制成片剂的肠溶包衣颗粒的包衣聚合物。参照例III表明，当配制酸敏感物质例如奥美拉唑的多单元片剂时，这种推荐的方法不适用。压成片剂的小丸的耐酸性太低。所引用的参考文献Drugs Made In Germany还述及,使用不加共聚物NE30D的共聚物L30D-55作为肠溶包衣层材料将导致在压片过程中包衣小丸经不起所使用的压力。由此出人意料地发现本发明用L30D-55包衣的小丸(参见下文中的实施例)可以压制成符合需要(包括可接受的片剂的耐酸性)的片剂。”。工艺方面，该 申请人:认为:“用于制备多单元片剂的致密方法(压制)必须不显著地影响肠溶衣包衣的小丸的耐酸性。换句话说，肠溶包衣层的力学性质，例如挠性和硬度以及厚度必须保证达到美国药典中对肠溶包衣制品所规定的要求，并且在将小丸压成片的过程中耐酸性的下降不超过10%。”该专利发明人认为通过限定肠溶层的力学性质如挠性和硬度以及厚度，可以解决采用不加共聚物NE30D的共聚物L30D-55作为肠溶包衣层材料时，片剂压制过程中对肠溶层的破坏。在其权利要求7-8中，对肠溶层的限定包括:“肠溶包衣层的维氏硬度小于8 ;权利要求1的片剂，其特征在于所述的包覆独立单元的肠溶包衣层的厚度至少为10微米。” [0006]本申请发明人在进行压片制备的过程中意外发现，采用干法制粒技术，首先将压片用辅料制备成适合大小的颗粒，再与有肠溶层包衣的小丸混匀后进行压片，压片后任选材料进行包衣。这种工艺即使在肠溶层小丸维氏硬度大于8时，也可以保护肠溶层小丸在压片过程中不受破坏。将相同的有肠溶层包衣的小丸按照CN 1152671C中描述的方法进行压片，“将带有或不带有外包衣层的肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂例如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它可药用的添加剂混合，并压成片。所压成的片任选地用成膜剂包衣”。将制得的两种片剂比较可以发现采用干法制粒技术制备的片剂耐酸力明显优于采用CN1152671C中描述的方法制备的片剂，可以解决小丸压片后耐酸力不合格的缺陷。  【发明内容】  [0007]本发明人发现，经过肠溶层包衣的小丸，采用本发明的方法，可以通过压片制备片剂，而对肠溶层的性质没有显著影响。在对肠溶层包衣的小丸进行压制的过程中，极易破坏肠溶层包衣，肠溶层一旦有破坏，制备的片剂的耐酸力将显著降低，所制造的片剂将不符合对肠溶制剂的标准要求 ，例如在中国药典中2010版中所规定的，量取0.lmol/L盐酸溶液750ml，注人每个溶出杯，实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%，待溶出介质温度恒定在37°C ±0.5°C时，取12片分别投人转篮或溶出杯中，注意供试品表面不要有气泡，按各品种项下规定的转速启动仪器，2小时后在规定取样点吸取溶液适量，滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定，计算每片的酸中释放量。每片的释放量不大于标示量的10%。 [0008]本发明方法首先在合适的设备例如包衣锅、流化床等设备中，通过包衣将埃索美拉唑喷敷包裹在丸芯上。丸芯可以为各种惰性材料所制得，如蔗糖、纤维素等。为了将埃索美拉唑紧密粘合在丸芯上，可以加入各种糖类、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物类等粘合剂和适宜的助剂如分散剂等。第二步将隔离层喷敷在载药小丸上，其中隔离层包括各种糖类、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物类等粘合剂和适宜的助剂如增塑剂、分散剂等。第三步将肠溶材料喷敷在带有隔离层的小丸上。肠溶材料可以是虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂类如甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)、聚乙烯类如聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等物质中的一种或几种混合物。第四步将压片用的辅料混合均匀，预先制备成干颗粒，将颗粒筛分后，选择合适粒径并控制不同粒径颗粒的比例，与肠溶层包衣的小丸及助流剂混匀后压片。压片用辅料包括稀释剂如预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、水溶性丙烯酸树脂及纤维素衍生物等，助流剂如微粉硅胶、硬脂酸镁等。制备好的片剂按照中国药典方法检测耐酸力，应每片的释放量不大于标示量的10%。 【具体实施方式】 [0009]以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。 [0010]实施例1 [0011]载药层包衣: [0012]埃索美拉唑镁500克 [0013]糖球丸芯300克 [0014]羟丙甲纤维素45克 [0015]纯化水1000克 [0016]隔离层包衣: [0017]载药层小丸500克 [0018]欧巴代100克 [0019]纯化水1000克 [0020]肠溶层包衣: [0021]隔尚层小丸500克 [0022]甲基丙烯酸共聚物400克 [0023]柠檬酸三乙酯60克 [0024]纯化水1800克 [0025]压片: [0026]肠溶层小丸200克 [0027]微晶纤维素400克 [0028]乳糖200克 [0029]微粉硅胶8克 [0030]将微晶纤维素和乳糖混合均匀后干法制粒，制得的颗粒过筛，30目以上颗粒定义为物料1，30目以下和60目以上颗粒定义为物料2，60目以下定义为物料3。将物料1、物料2、物料3和肠溶层小丸按照1:1:1:1的比例配料，与微粉硅胶混匀，然后压片。片硬度13。 [0031]实施例2 [0032]载药层包衣: [0033]埃索美拉唑镁500克 [0034]糖球丸芯500克 [0035]羟丙甲纤维素E1550克 [0036]纯化水1000克 [0037]隔离层包衣: [0038]载药层小丸500克 [0039]羟丙甲纤维素E1540克[0040]滑石粉60克 [0041]纯化水1000克 [0042]肠溶层包衣: [0043]隔尚层小丸500克 [0044]雅克宜400克 [0045]纯化水2000克 [0046]压片: [0047]肠溶层小丸200克 [0048]甘露醇300克 [0049]乳糖300克 [0050]微粉硅胶6克 [0051]将甘露醇和乳糖混合均匀后干法制粒，制得的颗粒过筛，30目以上颗粒定义为物料1，30目以下和60目以上颗粒定义为物料2，60目以下定义为物料3。将物料1、物料2、物料3和肠溶层小丸按照1:1:1:1的比例配料，与微粉硅胶混匀，然后压片。片硬度13。 [0052]实施例3 [0053]载药层包衣: [0054]埃索美拉唑镁500克 [0055]糖球丸芯500克 [0056]羟丙甲纤维素E1550克 [0057]纯化水1000克 [0058]隔离层包衣: [0059]载药层小丸500克 [0060]欧巴代120克 [0061]纯化水1000克 [0062]肠溶层包衣: [0063]隔尚层小丸500克 [0064]雅克宜500克 [0065]纯化水2500克 [0066]压片: [0067]肠溶层小丸200克 [0068]微晶纤维素300克 [0069]乳糖300克 [0070]硬脂酸镁8克 [0071]将微晶纤维素和乳糖混合均匀后干法制粒，制得的颗粒过筛，30目以上颗粒定义为物料1，30目以下和60目以上颗粒定义为物料2，60目以下定义为物料3。将物料1、物料2、物料3和肠溶层小丸按照1:0.5:1.5:1的比例配料，与硬脂酸镁混匀，然后压片。片硬度11。 [0072]实施例4 [0073]载药层包衣:[0074]埃索美拉唑镁500克 [0075]糖球丸芯500克 [0076]羟丙甲纤维素E1550克 [0077]纯化水1000克 [0078]隔离层包衣: [0079]载药层小丸500克 [0080]欧巴代100克 [0081]纯化水1000克 [0082]肠溶层包衣: [0083]隔尚层小丸500克 [0084]雅克宜400克 [0085]纯化水2000克 [0086]压片: [0087]肠溶层小丸200克 [0088]微晶纤维素300克 [0089]甘露醇300克 [0090]硬脂酸镁6克 [0091]将微晶纤维素和甘露醇混合均匀后干法制粒，制得的颗粒过筛，30目以上颗粒定义为物料1，30目以下和60目以上颗粒定义为物料2，60目以下定义为物料3。将物料1、物料2、物料3和肠溶层小丸按照2:1:0:1的比例配料，与硬脂酸镁混匀，然后压片。片硬度12。 [0092]实施例5 [0093]载药层包衣: [0094]埃索美拉唑镁500克 [0095]糖球丸芯500克 [0096]轻丙甲纤维素E1550克 [0097]纯化水1000克 [0098]隔离层包衣: [0099]载药层小丸500克 [0100]欧巴代100克 [0101]纯化水1000克 [0102]肠溶层包衣: [0103]隔尚层小丸500克 [0104]甲基丙烯酸共聚物300克 [0105]柠檬酸三乙酯90克 [0106]纯化水1000克 [0107]压片: [0108]肠溶层小丸200克 [0109]微晶纤维素450克[0110]硬脂酸镁6克 [0111]将肠溶层小丸与微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，然后压片。片硬度13。肠溶层包衣小丸和片剂耐酸力实验结果如下表: [0112] 【权利要求】 1.一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法，其特征在于:该片剂由包裹有载药层、隔离层和肠溶层小丸与稀释剂和助流剂组成；其中稀释剂预先通过干法制粒制备成颗粒，按照一定比例与小丸和助流剂混合后压片。 2.权利要求1中的片剂耐酸力符合要求，酸中释放量〈10%。 3.权利要求1中片剂中的小丸在惰性丸芯上包裹了载药层、隔离层和肠溶层。 4.权利要求3中所述的载药层除埃索美拉唑外还包括:粘合剂如各种糖类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物类；分散剂如各种分子量的聚乙二醇、滑石粉等。 5.权利要求4中所述粘合剂优选为纤维素衍生物类如羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素等。 6.权利要求3中所述的隔离层包括成膜剂、增塑剂和抗黏剂:成膜剂如纤维素衍生物类和丙烯酸树脂类等；增塑剂如不同分子量的聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、丙二醇和甘油等；抗黏剂如滑石粉、硬脂酸镁等。 7.权利要求6中所述成膜剂优选为纤维素衍生物类如羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素等。 8.权利要求6中所述增塑剂优选为低分子量聚乙二醇、柠檬酸三乙酯等。 9.权利要求1中的小丸维`氏硬度大于等于8。 【文档编号】A61K9/28GK103784414SQ201310698483 【公开日】2014年5月14日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日  【发明者】梁屹, 刘燕平, 毕华 申请人:北京华禧联合科技发展有限公司。