一种具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途 【专利摘要】本发明利用叶酸与表面表达叶酸受体的巨噬细胞的高亲和力来实现靶向性显影，提供了一种在磁共振成像中能特异性使类风湿性关节炎显像的造影剂。该磁共振造影剂采用化学连接的方法（二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶法，DCC/DMAP法），将聚乙二醇（PEG）-b-聚丙烯酸（PAA）修饰的超顺磁性颗粒与叶酸分子偶联，获得了粒径在20nm左右、特异性高且对比效果强的类风湿性关节炎部位成像的磁共振成像造影剂。 【专利说明】一种具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途 【技术领域】 [0001]本发明涉及一种具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒及其制备方法，还涉及含该超顺磁性颗粒的特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂及其制备方法。 【背景技术】 [0002]核磁共振成像技术(MRI)是目前应用最为广泛的影像学检查方法之一，在临床MRI检测中大约30%以上的诊断需用磁共振成像造影剂以提高成像对比度，使原来缺乏对比差异的组织结构显示得更加清晰，从而更好的显示体内组织器官的结构和病变的性质及功能状态，能够大大提高诊断的准确性和早期性。 [0003]MRI造影剂按增强类型可分为阳性和阴性造影剂二大类。阳性造影剂使组织的Tl弛豫时间缩短，在图像上显示信号增强，目前常用的顺磁性造影剂主要是钆系元素的螯合物，如Gd-DTAP (磁显葡胺)、Gd-DTAP-BMA等。在类风湿性关节炎成像中，Gd系造影剂存在着一些显而易见的缺点:首先，小分子的Gd系造影剂特异性差。在静脉注射之后，Gd-DTPA会快速弥散。除了病变关节，在正常关节中也会富集一定量的Gd系分子，因而降低了 Gd分子造影的特异性，同时也减弱了病变部位的对比度；其次，小分子造影剂会很快被肾脏所清除，有研究表明，Gd造影剂的信号强度最大值出现在造影剂注射后的3-5min内，而在体内的半衰期在30min左右，对MRI成像和实时监测都造成了不便；最后，由于Gd元素具有一定的生物毒性且小分子的磁显葡胺类物质成像所需浓度较高，因而容易导致体内渗透压过高，甚至可能导致肾脏组织的纤维化。 [0004]超顺磁性造影剂较Gd系造影剂敏感性高，具有生物相容性。更重要的是，其作为纳米尺寸材料所具有的特殊性质使得人们可以从细胞和分子水平上对RA (类风湿关节炎)进行更早期、快速、准确的诊断。`通过揭示RA的细胞和分子学机制，在被巨噬细胞所吞噬后，SPIO (超顺磁性氧化铁粒子)可以更好的对早期RA过程中所出现的滑膜炎以及巨噬细胞浸润及时检测。目前应用于RA的超顺磁性造影剂几乎都是传统的商品化产品。然而，传统的商品化产品存在的一个严重缺陷是对RA部位的靶向能力不佳，由于缺少特有的靶向分子，商品化产品在体内主要被网状内皮系统所识别，从而沉积在网状内皮细胞丰富的组织和器官中，因而使得肝脏、淋巴结等的信号增强。而往往最后进入类风湿性关节炎部位的造影剂组分很少。因此，利用病变细胞对靶向配体的特异性，开发RA特异性的磁共振造影剂，提高成像效率和信噪比显得十分必要。 [0005]利用叶酸受体在肿瘤和关节炎细胞的过度表达，使药物与叶酸结合，可以实现靶向诊断。而且，已有技术(范彩霞，新型肿瘤靶向的叶酸-羧甲基壳聚糖-超顺磁氧化铁纳米粒的合成及评价，南方医科大学，2010年)公开了将叶酸-羧甲基壳聚糖-超顺磁颗粒用于肿瘤造影。但是已有的造影剂大多适用于淋巴或者肝脏靶向造影，其对关节靶向造影的能力不足，往往需要加大剂量使造影剂的量达到20mg/kg体重才可实现造影。 【发明内容】 [0006]针对目前商品化造影剂对于关节炎部位靶向能力不足，造影能力受限制的现状，本发明提供了一种能够靶向于类风湿性关节炎部位的MRI造影剂。 [0007]为了达到上述目的，本发明采用了如下技术方案: [0008]一种具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒包括位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在纳米粒子表面的PEG-b-PAA，PEG-b-PAA表面偶联有叶酸分子。 [0009]即，所述超顺磁性颗粒的内核为四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子，纳米粒子表面结合PEG-b-PAA，PEG-b-PAA表面偶联有叶酸分子。所述纳米粒子表面结合PEG-b-PAA实现了 PEG-b-PAA包覆在纳米粒子表面。 [0010]本发明通过由表面修饰有PEG-b-PAA的纳米粒子与特异性靶向巨噬细胞的叶酸分子偶联，构成FA-PEG-b-PAA@SPIO体系，得到上述经叶酸配体修饰的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒。 [0011]所述PEG-b-PAA即聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物，FA为叶酸，SPIO为超顺磁性纳米氧化铁颗粒。 [0012]以下作为上述技术方案的优选技术方案，但不作为本发明提供的技术方案的限制，通过以下技术方案，可以更好的达到和实现本发明的技术目的和有益效果。 [0013]优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PEG-b-PAA表面通过DCC/DMAP方法与叶酸分子进行共价偶联。 [0014]示例性的一种具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒的内核为四氧化三铁纳米粒子，该粒子表面结合有PEG-b-PAA，PEG-b-PAA表面通过DCC/DMAP方法与叶酸进行共价偶联构成FA-PEG-b-PAA@SPIO体系。 [0015]所述四氧化三铁和三氧化二铁纳米粒子的粒径均独立地为I~lOOnm，例如I~20nm、15 ~30nm、45 ~60nm、10 ~50nm、20 ~60nm、30 ~65nm、30 ~80nm、50 ~lOOnm、45 ~95nm 或 40 ~90nm。 [0016]优选地，所述PEG的数均分子量为3000~9000的任意整数，PAA的数均分子量为200~10000的任意整数。长链段的PEG可以提高体内循环时间，避免被体内清除，但是过长的修饰会导致超顺磁性氧化铁的弛豫性能减弱，选用本发明的分子量的PEG能保证长循环且保持较好磁性能。 [0017]本发明的目的之二在于提供一种如上所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒的制备方法，所述方法包括如下步骤: [0018](I)将叶酸活化； [0019](2)制备由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的悬浮液； [0020](3)将步骤(2)得到的悬浮液和步骤(1)得到的活化后的叶酸混合，使PEG-b-PAA与叶酸发生偶联反应，得到具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒。 [0021]优选地，步 骤(1)叶酸活化方法为:将叶酸溶于无水DMSO中，然后加入等当量的DCC,使叶酸浓度保持在 1 -1 Ommol/I,,例如 2mmol/L、3mmol/L、4mmol/L、5mmol/L、6mmol/L、7mmol/L>8mmol/L或9mmol/L,避光在保护性气氛下发生活化反应。 [0022]所述DMSO为二甲基亚砜，DCC为二环己基碳二亚胺。 [0023]优选地，所述保护性气氛为氮气。 [0024]优选地，所述活化反应的时间为6_18h，例如7h、8h、9h、10h、llh、12h、13h、14h、15h、16h 或 17h。 [0025]优选地，步骤(2)所述悬浮液的浓度为l-10mg/ml，例如2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml 或 9mg/ml,即每 ml 悬浮液中含有 1-1Omg 的步骤(2)的超 顺磁性颗粒。 [0026]优选地，步骤(2)所述悬浮液的溶剂为DMSO。 [0027]优选地，步骤(2)所述由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的制备方法为: [0028]I)将乙酰丙酮铁与PEG-b-PAA溶解于四甘醇中，其中乙酰丙酮铁和PEG_b_PAA的质量比为1:1~1:2，PEG数均分子量为3000-9000的任意整数，PAA数均分子量为200-10000的任意整数； [0029]2)在惰性气体保护下搅拌并同时加热到160~270°C回流3h，随后升温至310~420°C，回流 3h ； [0030]3)将步骤2)得到的溶液冷却至室温，加入2~10倍溶液体积的乙酸乙酯使溶液凝絮沉淀，然后用磁铁将沉淀物聚集分离并重复3次，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒，即PEG-b-PAA@SP10粒子。 [0031]优选地，步骤(3)采用DCC/DMAP方法使PEG_b_PAA与叶酸发生偶联反应。 [0032]优选地，所述DMAP的加入量为0.1倍DCC当量。 [0033]所述DMAP即4- 二甲氨基吡啶。 [0034]优选地，步骤(3)活化后的叶酸和悬浮液中超顺磁性颗粒的质量比为1:1。 [0035]优选地，步骤(3)所述反应的温度为室温，即25°C。 [0036]优选地，步骤(3)所述反应的时间为6_18h。 [0037]DCC/DMAP方法即二环己基碳二亚胺/4- 二甲氨基吡啶方法。 [0038]示例性的一种如上所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒的制备方法，所述方法包括如下步骤: [0039]0-)叶酸活化:取叶酸溶解于无水DMSO中，然后加入等当量的DCC，使叶酸浓度保持在2mmol/L，避光在氮气气氛下发生活化反应； [0040](2’)制备由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的悬浮液:取超顺磁性颗粒，分散于无水DMSO中，保持悬浮液的浓度为10mg/mL ； [0041](3’)将步骤(2’)制备的悬浮液加入步骤(1)得到的溶液中，悬浮液中的超顺磁性颗粒和活化后的叶酸的质量比为1:1，并加入0.1倍DCC当量的DMAP，室温条件下反应6_18h，得到具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒。 [0042]其中(2’)所述由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的制备方法如下:[0043]I’)将乙酰丙酮铁与PEG-b-PAA高分子溶解于四甘醇中，其中乙酰丙酮铁和PEG-b-PAA的质量比为1:1~1: 2，PEG数均分子量为3000-9000的任意整数，PAA数均分子量为200-10000的任意整数。 [0044]2’)在惰性气体保护下搅拌并同时加热到160~270°C回流3h，随后升温至310~420°C，回流 3h。 [0045]3’)将步骤2’)得到的溶液冷却至室温，加入2~10倍溶液体积的乙酸乙酯使溶液凝絮沉淀，然后用磁铁将沉淀物聚集分离并重复3次，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得超顺磁性颗粒。 [0046]本发明的目的之三在于提供一种特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂，所述造影剂包含如上所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒。 [0047]所述造影剂的粒径为20nm。 [0048]本发明的目的之四在于提供一种如上所述的特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂的制备方法，所述方法包括如下步骤: [0049]将如上所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒分散于缓冲溶液中形成稳定的分散体系，特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂。 [0050]优选地，所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液(PBS)。 [0051]示例性的一种如上所述的特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂的制备方法，所述方法包括如下步骤:`[0052]0-)叶酸活化:取叶酸溶解于无水DMSO中，然后加入等当量的DCC，使叶酸浓度保持在1-lOmmol/L，避光在氮气气氛下发生活化反应； [0053](2’)制备由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的悬浮液:取超顺磁性颗粒，分散于无水DMSO中，保持悬浮液的浓度为10mg/mL ； [0054](3’)将步骤(2’)制备的悬浮液加入步骤(1)得到的溶液中，悬浮液中的超顺磁性颗粒和活化后的叶酸的质量比为1:1，并加入0.1倍DCC当量的DMAP，室温条件下反应6_18h，得到具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒； [0055](4)将上述具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒分散于PBS中，得到特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂。 [0056]其中(2’)所述由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的制备方法如下: [0057]I’)将乙酰丙酮铁与PEG-b-PAA溶解于四甘醇中，其中乙酰丙酮铁和PEG_b_PAA的质量比为1:1~1:2，PEG数均分子量为3000-9000的任意整数，PAA数均分子量为200-10000的任意整数。 [0058]2’)在惰性气体保护下搅拌并同时加热到160~270°C回流3h，随后升温至310~420°C，回流 3h。 [0059]3’)将步骤2’)得到的溶液冷却至室温，加入2~10倍溶液体积的乙酸乙酯使溶液凝絮沉淀，然后用磁铁将沉淀物聚集分离并重复3次，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得超顺磁性颗粒。[0060]与已有技术相比，本发明具有如下有益效果: [0061]本发明利用叶酸与表面表达叶酸受体的巨噬细胞的高亲和力来实现靶向性显影，提供了一种在磁共振成像中能特异性使类风湿性关节炎显像的造影剂。叶酸受体作为巨噬细胞被激活的重要标志而被广泛应用于炎症部位的巨噬细胞靶向上。由于SPIO在RA部位的成像很大程度上依赖于巨噬细胞对于SPIO的吞噬作用，因而通过把SPIO与叶酸分子(folic acid, FA)连接在一起,将大大提高SPIO造影剂的祀向能力，从而提升类风湿性关节炎部位MRI的成像能力和信噪比。 [0062]所述造影剂特异性高且对比效果强，造影剂的用量很少，剂量为4mg/kg体重即可实现对关节炎部位的造影。 【专利附图】 【附图说明】 [0063]图1 是 FA-PEG-b-PAA@SPIO 与 PEG-b-PAAOSPIO 紫外图谱。 [0064]图2 是 FA-PEG-b-PAA@SPIO 与 PEG-b_PAA@SP10 傅里叶红外图谱。 【具体实施方式】 [0065]下面结合附图并通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。 [0066]实施例1 [0067](I)活化叶酸:取0.45g叶酸和0.21g DCC溶解于10.6mL无水DMSO中，避光通氮气反应6h ； [0068](2)制备超顺磁性颗粒悬浮液:取超顺磁性颗粒90mg,分散于9mL无水DMSO中，保持终浓度为lmg/mL ； [0069](3)将步骤⑵制备的悬浮液加入步骤⑴获得到的溶液中，并加入12.9mg的DMAP,室温条件下反应6h ； [0070](4)分离:反应后5000rpm/min离心30min获得产物并重分散于PBS中，即获得所 需造影剂。 [0071]其中(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法如下:将作为1400mg的乙酰丙酮铁(Fe (acca)3)和Ig的PEG550-b_PAA1000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160°C，回流，再加热溶液c至320°C，回流。待回流后的溶液冷却至室温后加入溶液体积2~10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得PEG-b-PAA@SP10粒子。 [0072]实施例2 [0073](I)活化叶酸:取4.5g叶酸和2.1g DCC溶解于10.6mL无水DMSO中，避光通氮气反应6h ； [0074](2)制备超顺磁性颗粒悬浮液:取超顺磁性颗粒900mg,分散于9mL无水DMSO中，保持终浓度为10mg/mL ； [0075](3)将步骤⑵制备的悬浮液加入步骤⑴获得到的溶液中，并加入129mg的DMAP,室温条件下反应6h ； [0076](4)分离:反应后5000rpm/min离心30min获得产物并重分散于PBS中，即获得所 需造影剂。[0077]其中(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法如下:将作为1400mg的乙酰丙酮铁(Fe (acca)3)和Ig的PEG550-b_PAA1000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160°C，回流，再加热溶液c至320°C，回流。待回流后的溶液冷却至室温后加入溶液体积2~10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得PEG-b-PAA@SP10粒子。 [0078]实施例3 [0079](I)活化叶酸:取4.5g叶酸和2.1g DCC溶解于10.6mL无水DMSO中，避光通氮气反应18h ； [0080](2)制备超顺磁性颗粒悬浮液:取超顺磁性颗粒900mg,分散于9mL无水DMSO中，保持终浓度为10mg/mL ； [0081](3)将步骤⑵制备的悬浮液加入步骤⑴获得到的溶液中，并加入129mg的DMAP，室温条件下反应18h ； [0082](4)分离:反应后5000rpm/min离心30min获得产物并重分散于PBS中，即获得所 需造影剂。 [0083]其中(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法如下:将作为1400mg的乙酰丙酮铁(Fe (acca)3)和Ig的PEG550-b_PAA1000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160°C，回流，再加热溶液c至320°C，回流。待回流后的溶液冷却至室温后加入溶液体积2~10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得PEG-b-PAA@SPIO粒子。 [0084] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任`何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。 【权利要求】 1.一种具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒包括位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在纳米粒子表面的PEG-b-PAA，PEG-b-PAA表面偶联有叶酸分子。 2.如权利要求1所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，PEG-b-PAA表面通过DCC/DMAP方法与叶酸分子进行共价偶联； 优选地，所述PEG的数均分子量为3000~9000的任意整数，PAA的数均分子量为200~10000的任意整数； 优选地，所述四氧化三铁和三氧化二铁纳米粒子的粒径均独立地为I~lOOnm。 3.—种如权利要求1或2所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒的制备方法，所述方法包括如下步骤: (1)将叶酸活化； (2)制备由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的悬浮液； (3 )将步骤(2 )得到的悬浮液和步骤(1)得到的活化后的叶酸混合，使PEG-b-PAA与叶酸发生偶联反应，得到具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒。 4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)叶酸活化方法为:将叶酸溶于无水DMSO中，然后加入等当量的D CC，使叶酸浓度保持在1-lOmmol/L，避光在保护性气氛下发生活化反应； 优选地,所述保护性气氛为氮气； 优选地，所述活化反应的时间为6-18h。 5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述悬浮液的浓度为1-1Omg/ml ； 优选地，步骤(2)所述悬浮液的溶剂为DMSO ； 优选地，步骤(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法为: 1)将乙酰丙酮铁与PEG-b-PAA溶解于四甘醇中，其中乙酰丙酮铁和PEG-b-PAA的质量比为1:1~1:2，PEG数均分子量为3000-9000的任意整数，PAA数均分子量为200-10000的任意整数； 2)在惰性气体保护下搅拌并同时加热到160~270°C回流3h，随后升温至310~420°C，回流 3h ； 3)将步骤2)得到的溶液冷却至室温，加入2~10倍溶液体积的乙酸乙酯使溶液凝絮沉淀，然后用磁铁将沉淀物聚集分离并重复3次，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得超顺磁性颗粒。 6.如权利要求3-5之一所述的方法，其特征在于，步骤(3)采用DCC/DMAP方法使PEG-b-PAA与叶酸发生偶联反应； 优选地，所述DMAP的加入量为0.1倍DCC当量； 优选地，步骤(3)活化后的叶酸和悬浮液中超顺磁性颗粒的质量比为1:1 ; 优选地，步骤(3)所述反应的温度为室温； 优选地，步骤(3)所述反应的时间为6-18h。 7.如权利要求3-6之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤:(I，)叶酸活化:取叶酸溶解于无水DMSO中，然后加入等当量的DCC，使叶酸浓度保持在2mmol/L，避光在氮气气氛下发生活化反应； (2’)制备由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的悬浮液:取超顺磁性颗粒，分散于无水DMSO中，保持悬浮液的浓度为10mg/mL ； (3’)将步骤(2’)制备的悬浮液加入步骤(1)得到的溶液中，悬浮液中的超顺磁性颗粒和活化后的叶酸的质量比为1: 1，并加入0.1倍DCC当量的DMAP，室温条件下反应6-18h，得到具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒； 其中(2’)所述由位于核心的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-b-PAA组成的超顺磁性颗粒的制备方法如下: I’ )将乙酰丙酮铁与PEG-b-PAA溶解于四甘醇中，其中乙酰丙酮铁和PEG-b-PAA的质量比为1:1~1:2，PEG数均分子量为3000-9000的任意整数，PAA数均分子量为200-10000的任意整数； 2’ )在惰性气体保护下搅拌并同时加热到160~270°C回流3h，随后升温至310~420°C，回流 3h ； 3’)将步骤2’)得到的溶液冷却至室温，加入2~10倍溶液体积的乙酸乙酯使溶液凝絮沉淀，然后用磁铁将沉淀物聚集分离并重复3次，最后将获得的沉淀物真空干燥即获得超顺磁性颗粒。 8.一种特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂，其特征在于，所述造影剂包含权利要求1或2所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒。 9.如权利要求8所述的造影剂，其特征在于，所述造影剂的粒径为20nm。` 10.一种如权利要求8所述的特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 将权利要求1或2所述的具有类风湿性关节炎部位靶向作用的超顺磁性颗粒分散于缓冲溶液中形成稳定的分散体系，得到特异性靶向于类风湿性关节炎部位的超顺磁性磁共振造影剂。 【文档编号】A61K49/18GK103690971SQ201310712788 【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日 【发明者】张欣, 代凤英, 钟砚琦, 何艳, 刘颖果 申请人:中国科学院过程工程研究所。
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