专利名称：一种以ω3脂肪酸为主要成分的复方胶囊及其制备工艺的制作方法。 技术领域： 本发明属医药技术领域，具体涉及一种ω-3脂肪酸为主要成份的复方胶囊及其制备工艺。该复方胶囊具有降低血脂，降低血压，抑制癌症发生和转移，抑制过敏，延缓衰老等作用。 背景技术： 心血管疾病是全世界共同关注的一个话题。心血管病已被世界卫生组织(WHO)认定为危害人类健康的“头号杀手”(已经超过癌症导致的死亡率)。随着人们生活节奏的加快，心血管疾病的死神已经把手伸向了中轻年人，特别是白领阶层。如果在有症状的初期不加以治疗和预防，有60％以上的人会有病情恶化，最终导致血管硬化、高血压、脑梗阻、脑出血、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等一系列的心脑血管疾病。 随着科学技术和生产力的发展，人类的饮食结构发生了显著变化，膳食中的各种脂肪酸的比例也发生改变，人体内不同脂肪酸含量比值也发生很大变化。不同的脂肪酸具有不同功能，因此与其相关的疾病也逐渐增多，其中所谓“文明病”的心脑血管疾病即属此类。一般认为心脑血管疾病主要是由于动脉粥样硬化(AS)造成的，而高脂血症则是导致AS首要危险因素。高脂血症是脂质代谢紊乱所致，主要是胆固醇、甘油三酯(TG)和脂蛋白紊乱所引起的，其核心与胆固醇和脂肪酸(FA)代谢紊乱有关。 研究表明，食用配比适当的必需脂肪酸对于健康很有好处。必需脂肪酸分为两大类ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸。当你摄入的必需脂肪酸的比率适当时身体的机能就会达到最佳状态。但是在我们如今普遍的膳食中，ω-6的含量大约是ω-3的14-20倍。而这种不平衡会导致下列疾病和非健康状态心脏病、癌症、肥胖、胰岛素拮抗、糖尿病、哮喘、关节炎、狼疮、抑郁、精神分裂症、注意力缺乏多动性障碍、产后抑郁症和早老性痴呆等。 发明内容 本发明的目的在于提出一种人体必须的脂肪酸含量比例合适的复方胶囊，以调节人体机能达到较佳状态，提高人类的健康水平。 人体必需脂肪酸只有两种，即亚油酸。它进入人体后，在一种酶的催化下转化成γ-亚麻酸和花生四烯酸。亚油酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸都被统称为ω-6脂肪酸。 α-亚麻酸、EPA和DHA都被统称为ω-3脂肪酸。α-亚麻酸是EPA和DHA的前体，进入体内能代谢转换为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，它在血液中起调节作用，从而达到防病的目的。 本发明提出的复方胶囊，其有效成份由W3脂肪酸提取物和W6脂肪酸提取物经配伍组成，其中ω3脂肪酸提取物为紫苏籽油，重量含量为45-55％，ω6脂肪酸提取物为葵花籽油，重量含量为55-45％，两者总量为100％。 此外，本发明复方胶囊中，还可分别或同时加入天然维生素E和卵磷脂，其加入量分别为ω3提取物和ω6提取物总重量的1-3％和0.5-2％。 本发明提出的复方胶囊的制备工艺如下辅料采用常用的明胶和甘油，两者按制备常规胶囊的用量比例，进行溶胶处理；将紫苏籽油和葵花籽油按前述重量配比，搅拌混和。必要时，还按前述重量比例分别加入或同时加入天然维生素E和卵磷脂，并进行干热消毒；然后把溶胶和原料混和物放入同一容器中进行制丸，控制温度为22-30℃，较佳的温度为24-26℃，控制相对湿度为45-60％，最后对胶丸定型，并进行干燥处理，即得所需复方胶囊。 上述制备方法中，干燥处理可分为2个阶段进行(1)低温干燥处理，控制温度为28-36℃，较佳温度为30-32℃，控制相对湿度为35-45％，时间3-5小时；(2)高温干燥处理，控制温度为40-50℃，较佳温度为43-46℃，控制相对湿度为25-30％，时间3-5小时；从本发明的主要原料成份可知，葵花籽油的主要成份为γ-亚麻酸，其含量为60％以上，紫苏籽油的主要成份为α-亚麻酸，其含量为55％以上。作为一种新的生物制剂，适合于肝、肾功能不佳的患者使用。在保证亚麻酸高活性情况下，具有作用显著、无任何毒副作用等特点，完全符合国内外专家提出的防治心脑血管病方案所应该具备的几个条件。长期服用，对广大心脑血管病患者具有标本兼治的良好的效果。 维生素E作为一种高效的、脂肪的抗氧化剂，不仅可以保持产品营养物质的生物活性，而且可以在常温下保持其有效营养成分和活性长达24个月，大大提高了产品的质量稳定性。 卵磷脂被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三大营养素”之一，1844年由法国人Gobley首次从蛋黄中发现并命名为卵磷脂(蛋黄素)。 卵磷脂属于磷脂，它是生物膜的重要组成成份。它存在于每个细胞中，主要集中在脑及神经系统、血液循环系统、免疫系统以及心、肝、肾等重要器官，是生命的重要基础物质，对维持生物膜的生理活性和机体的正常代谢起着关键作用。人体不能自身合成卵磷脂，只能从食物中摄取，因摄入量很少，所以人体有必要适当地补充卵磷脂。由于磷脂是乳化剂，它们具有亲水和疏水的特性，使它们能够帮助脂肪穿过含有脂类的细胞膜而穿梭于细胞膜两侧的水样液体。 具体实施例方式 按照前述的紫苏籽油和葵花籽油的用量配比范围，选择不同的配比，例如，两者重量之比为1∶1.2，1∶1.1，1∶1.1，1∶1，1.2∶1等。并按前述天然维生素E和卵磷脂的用量配比范围，选择不同的配量，例如，天然维生素E为1％，2％，3％等，卵磷脂为0.5％、0.8％，1％，2％等(该百分比均以葵花籽油和紫苏籽油的总重量为基数)。组成各种不同配比有效成份的复方胶囊。其中，紫苏籽油中，α-亚麻酸的重量含量为55％以上，葵花籽油中，γ-亚麻酸的重量含量为66％以上。参照制备胶囊制剂的通常工艺，采用明胶和甘油作为辅料，按前述的本发明制备步骤和工艺条件，制备得各种不同配比的复方软胶囊制剂。外观为黄色透明，每粒为500mg，做成60粒瓶装或100瓶装。 选择典型配比复方胶囊制剂，以及其它配比成份和其它组份的材料，进行动物实验，分析对有生理指标的影响，其实验方法，步骤和结果如下1、材料与方法1.1实验用油1.1.1猪油1.1.2配比脂肪酸油 根据植物油中的脂肪酸谱分析，配制三种类型的配比脂肪酸油。1号配比油ω6∶ω3为20∶1；2号配比油ω6∶ω3为4-6∶1，3号配比油ω6∶ω3为1∶1.2-1.2∶1。这里配比均为重量配比。 1.2动物饲料1.2.1基础饲料 为家兔标准饲料1.2.2实验饲料 配制五种实验饲料(表1)表1 100克饲料中所含各种物质的量(克)基础饲料VE CH 猪油配比脂肪酸油空白饲料100 0.2 / / / 高脂肪饲料 950.20.44.5/配比1饲料950.20.41.53.0(配1号)配比2饲料950.20.41.53.0(配2号)配比3饲料950.20.41.53.0(配3号)1.3实验分组雄性大耳白兔50只，体重为2.04±0.12kg。按体重随机分为五组。即空白对照组(空白组)，高脂肪对照组(高脂组)，配比1组，配比利2组，配比3组。空白组喂饲基础饲料，高脂组喂高脂饲料，实验组分别配比油饲料。 1.4实验方法采用自身对照和组间对照的方法进行研究。实验时间为90天。实验期间采血四次，分别实验前，给药后30天、60天、90天，检测各项生化指标。实验结束时对主动脉进行病理学检查。 2.结果与分析2.1对血脂和脂蛋白含量的影响。结果表明，即对血浆总胆固醇、高密度脂蛋白一胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C)含量具有规律性。 总胆固醇含量变化在实验前各组相差不显著，实验后高脂组及各配比组的总胆固醇均有所增高，但增高幅度不同；30天时高脂组增幅量大于各配比组(P∠0.01)；而各配比组与空白组比则相差不显著(P∠0.05)；60天和90天时，高脂组与各配比组均明显高于空白组。 HDL-C变化特点是，实验前各组HDL-C相差不显著；实验后高脂组和各配比组均有所增高，但增高幅度不同；30天时，高脂组和配比3组HDL-C与空白组比较，升高非常显著(P∠0.01)，60天和90天时，高脂组、各配比组与空白组均升高非常显著(P∠0.01)，而高脂组与各配比组之间则相差不显著。 LDL-C变化特点是，实验前各组LDL-C相差不显著，实验后高脂组和各配比组均有所增高，但增幅不同；30天时，高脂组增幅最大，与空白组比较相差非常显著，各配比组也不高，但与空白组比较相差不显著(P∠0.05)；60天和90天时，高脂组与各配比组与空白组比升高非常显著(P∠0.01)，而高脂组与各配比组间则差别不显著(P∠0.05)。 以上特点表明，(1)实验动物家兔系草食动物，喂饲大量胆固醇后，血中胆固醇含量增加是十分正常。从实验中可看出，喂饲猪油和配比油的动物，胆固醇增加幅度有所差别，在实验30天，差别还十分显著，说明配比油可以抑制血中胆固醇升高。(2)HDL-C和LDL-C变化特点类似血中总胆固醇。30天时，高脂组的HDL-C和LDL-C均很快升高；配比3组HDL-C升高快，配比1组和2组相对慢些；而LDL-C和LDL-C均很快升高；配比3组HDL-C升高快，配比1组和2组相对慢些，而LDL-C含量，各配比油组升高幅度相对小些。血浆胆固醇含量升高是动脉粥样硬化的重要危险因子。然而不同脂蛋白中的胆固醇在AS形成中的作用是不同的，故有“好胆固醇”和“坏胆固醇”之说法。一般认为，HDL中的胆固醇是从外周组织运输至肝脏进行处理的胆固醇(ch)，对机体是有利的，LDL中的胆固醇是运输到外周组织进行利用的ch，此ch与AS形成关系密切。说明LDL-C升高速度不及高脂组，对机体有利。对甘油三酯影响。喂饲实验饲料后，空白组、高脂组、配比1组、配比2组和配比3组，实验前后的自身对照和组间比较分析，其变化均不显著，表明配比油对血中甘油三酯影响不大。 2.2对机体氧化与抗氧化能力影响。喂饲实验饲料后超氧化物歧化酶(SOD)活性发生变化，随实验时间延长，空白组和各配比组的SOD活性有升高的趋势，高脂组无明显变化。组间分析显示，实验前和实验后30天时，各组SOD活性无统计学差异(P∠0.05)；60天时，空白组、各配比组SOD活性明显高于高脂组；90天时，配比3组SOD活性明显高于高脂组表明高脂组喂饲胆固醇和TG，SOD活性变化不明显，而各配比组也喂饲同样胆固醇和TG，同时又喂饲配比脂肪酸，其SOD活性则明显升高，尤其配比3组升高非常显著。说明SOD活性增高与喂饲配比脂肪酸有一定关系。过氧化氢酶(CAT)活性具有规律性变化。自身对照显示，经三个月实验，空白组CAT活性基本恒定，高脂组CAT活性逐次下降，60天后下降非常显著，各配比组实验期间，CAT活性逐渐增高，不同的配比组CAT活性增高也稍有差异，配比1组和配比2组，90天时CAT活性增高非常显著，配比3组则在60天时CAT活性就增高非常显著(P∠0.01)。组间比较则显示，实验前各组无统计学差异；60天后，配比1组、配比2组和配比3组CAT活性明显高于空白组和高脂组，而配比3组饲料中的确￡-亚麻酸含量较高。因此，PUFA可增强CAT活性，并以此抵消由胆固醇和TG所导致CAT活性降低；CAT活性增高与￡-亚麻酸关系更加密切。谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性变化特点。自身对照显示，空白组和各配比组实验前后GSH-PX活性均无显著差异；而高脂组表现为波浪式变化，30天明显下降，60天明显升高，90天又下降。组间分析可见，实验前和实验后90天，各组组间均无显著性差异；30天时，高脂组GSH-PX活性明显低于各配比组；60天时，高脂组又明显高于空白组与配比3组。这些差异与高脂组GSH-PX活性波动大有一定关系。实验结果表明，喂饲胆固醇和TG对GSH-PX活性有一定影响，它可导致体内氧化与抗氧化系统平衡遭破坏，随后经机体调整又恢复其相对平衡，而既喂胆固醇、TG，又喂配比脂肪酸实验组GSH-PX活性，未发生高脂组那种时升时落的变化，说明配比脂肪酸对保持GSH-PX活力具有一定保护作用。从有关氧化与抗氧化系统中的三种酶分析可见胆固醇和TG可以使三种酶活性降低或发生极大波动，使平衡遭到损害；而配比脂肪酸油对维持三种酶活性均有利，对稳定该系统平衡有利，尤其配比3组的配方对维持这些酶活性更有利。 2.3对TXA2、PG12及二者比值的影响。血栓素A2(TXA2)变化特点。自身对照显示，空白组和高脂组实验前后各时间点TXA2值无显著差异；配比组有下降趋势，配比1组90天时，TXA2降低非常显著，配比2组和配比3组，60天和90天时，TXA2降低非常显著。组间比较分析显示，实验前、30天和60天各组组间差异不显著，90天时，各配比组的TXA2值明显低于高脂组和空白组(P∠0.01)。结果表明，配比组的饲料含有抑制TXA2代谢的物质，该物质可能是配比多烯脂酸及其代谢物。前列环素I2(PCI2)变化特点。自身对照显示，空白组和各实验组实验后30天测定PGI2代谢物均发生急速下降，与实验前相比下降非常显著；60天和90天则处于低水平，各时间点结果无显著差异。这种变化规律的相似性，说明该变化与喂饲基础饲料组份或VE有一定关联。组间分析显示，实验前各组组间PGI2代谢物相差不显著，实验后30天和90天2个时间点有，高脂组、各配比组的值明显低于空白组，而高脂组与各配比组相差不显著。其变化规律也很相似，说明该变化与喂饲胆固醇和TG有一定关系。 TXA2/PGI2比值变化。自身对照显示，空白组实验前后相比无统计学差异；高脂组比值呈上升趋势，90天时，比值升高非常明显；各配比组比值开始上升，尔后下降，配比1组90天，配比2组、配比3组60天，都降至实验前水平。组间分析显示，高脂组TXA2/PGI2比值明显大于空白组和实验组。结果说明，喂饲胆固醇和TG可导致TXA2/PGI2比值升高，而较长时间喂饲配比脂肪酸可使比值维持正常范围，对防止血小板聚集，防治AS有利。 2.4对生物膜流动性影响。结果表明性无明显差异；高脂组膜流动性逐渐变小，60天和90天与实验前相比，相差非常显著；各配比组的细胞膜流动性也出现波动。组间分析显示，实验前各组间无统计学差异；30天时，空白组和配比2组膜流动性大于其它组与空白组之间则无统计学差异。 从实验结果可见，只喂饲胆固醇和TG的高脂组的红细胞流动性，不论自身对照还是与各配比组比较均发生明显降低。喂饲胆固醇和TG同时又喂饲配比脂肪酸的各配比组，红细胞膜流动性明显高于高脂组，且与空白组无明显差异。结果表明，喂饲配比多烯脂酸可以对抗胆固醇和TG导致的膜流动性降低，维持红细胞正常的膜流动性。从红细胞的脂肪谱的分析，也证实喂饲配比脂肪酸后，红细胞上的PUFA明显高于高脂组(P∠0.01)。 2.5对血浆脂肪酸谱的影响。脂肪酸种类繁多，代谢途径各有相同，生理作用十分复杂。不同的脂肪酸既有共同的生理功能又有各自特殊生物学效应。血浆脂肪酸谱既受食物中脂肪酸组分影响，也受机体脂肪酸代谢的反馈调控。因此，血浆脂肪酸谱变化可以大体上反映脂类代谢的状况。 饱和脂肪酸(SFA)和多烯脂酸(PUFA)的变化特点。一般认为，饱和脂肪酸中的14∶0和16∶0可导致总胆固醇升高，18∶0可影响血小板促血栓形成，二者对机体不利；18∶1争论较大，认为既不升高胆固醇也不降低胆固醇；PUFA说法也不完全一致，一般认为对机体有利，但由于其极易氧化而产生的大量的氧化物质，对机体又会产生有害作用。实验动物喂饲试验饲料后，血浆脂肪酸谱发生一些变化。SFA变化显示，高脂组SFA总量在各个时间点均明显高于配比组，随实验时间的延长而愈来愈来明显；其中16∶0在30天时相差显著，60天和90天相差非常显著；而且18∶0在30天和60天时，统计学分析无显著性差异，90天时，与配比1组和配比2组相差显著，与配比3组相差非常显著。可见喂饲配比脂肪酸各组尤其配比3组血浆SFA偏低，有利于防治AS形成。PUFA的变化显示，喂饲配比脂肪酸的各组与高脂组比较，PUFA的总量均明显偏高，配比1组主要表现a-18∶3偏高，配比2组主要表现是18∶2和a-18∶3偏高，90天时a-18∶3偏高亦明显，PUFA含量改变与喂饲配比脂肪酸饲料有一定的关系。 2.6病理学检查实验结束时活杀、并迅速取各实验动物主动脉的胸主动脉至髂总动脉段，自主动脉瓣5mm处取材，常规石腊切片，HE染色，光镜下观察主动脉壁形态学变化。另取胸主动脉3mm×5mm样品入戊二醛固定，用0.19mol/L蔗糖加入1/15mol PH7.4PBS液浸洗2-3小时，锇酸固定，乙醇脱水，最后用日立IB-5型离子电溅射仪进行离子喷涂后扫描电镜观察。从光镜和扫描电镜观察显示，病理变化以配比1组较为突出，高脂组有1例病变特别明显，空白组较轻，但所有各组肌层均无病理性改变，配比2组和配比3组无明显差别。此外，观察到动脉内膜壁血栓形成，此病变主要见高脂组和配比1组。各组也观察到伴坏死或伴纤维化性病变化，此结果与实验似无关系。扫描电镜观察与电镜结果相仿，病理变化以高脂组和配比1组较明显、空白组、配比2组相对轻微些、这些病理改变与实验检测各项指标改变基本相符。配比3组无明显病理性改变。 3.结论本研究结果证明，配比脂肪酸有利于维持血浆脂肪酸平衡，具有降低血浆胆固醇和饱和脂肪酸，抗血栓形成和抗自由基作用，且可维持正常细胞膜功能，这些功能对防治动脉粥样硬化具有重要作用。但不同配比的脂肪酸其功能也不尽一致。本研究显示，ω6/ω3脂肪酸比值等于1∶1.2-1.2∶1的实验组明显优于比值等于4-6∶1的实验组，这是使用脂肪酸时比值的问题相当重要。 权利要求 1.一种复方胶囊，其特征在于有效成份由ω3脂肪酸提取物和ω6脂肪酸提取物经配伍组成，其中ω3脂肪酸提取物为紫苏籽油，重量含量为45-55％，ω6脂肪酸提取物为葵花籽油，重量含量为55-45％，两者总量为100％。 2.根据权利要求1所述的复方胶囊，其特征在于还分别或同时含有天然维生素E和卵磷脂，以ω3提取物和ω6提取物的总重量为基数计，天然维生素E1-3％卵磷脂 0.5-2％。 3.根据权利要求1或2所述的复方胶囊，其特征在于葵花籽油中，γ-亚麻酸的含量在60％以上，紫苏籽油中，α-亚麻酸的含量为55％以上。 4.根据权利要求1或2所述的复方胶囊，其特征在于辅料采用明胶和甘油。 5.一种如权利要求1或2所述的复方胶囊的制备工艺，其特征在于具体步骤如下将明胶和甘油进行溶胶处理；按所述重量配比将各组份原料搅拌混和，并进行干热消毒；然后把溶胶和原料混和物放入同一容器中，制成胶丸，控制温度为22-30℃，相对湿度为45-60％，最后对胶丸进行定型，并进行干燥处理，即得所需复方胶囊。 6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于所述干燥处理分两步进行(1)低温干燥处理，控制温度为28-36℃，控制相对湿度为35-45％，时间3-5小时；(2)高温干燥处理，控制温度为40-50℃，控制相对湿度为25-30％，时间3-5小时。 全文摘要 本发明属医药技术领域，具体为一种对心脑血管疾病具有良好治疗作用的复方胶囊制剂及其制备工艺。该复方胶囊以ω3脂肪酸为主要成分的紫苏籽油和以ω6脂肪酸为主要成分的葵花籽油按合适的配比组成，其中还加分别加入或同时加入有适当比例的天然维生素E和卵磷脂。本复方胶囊以明胶和甘油为辅料，采用通常的软胶囊制剂的制备方法，并控制相应的工艺条件而制备获得。本发明的复方胶囊制剂适合于肝、肾功能不佳的患者使用，并对降低血脂、降低高血压具有明显效果，适合于心脑血管疾病患者使用。 文档编号A61P9/12GK1682870SQ200510024050 公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月25日 优先权日2005年2月25日 发明者陈磊, 孙华 申请人:上海硕晟生物科技有限公司。
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