喹唑啉二酮衍生物（抗癌）及其制备方法（专利）

专利名称：喹唑啉二酮衍生物及其制备方法、其药物组合物及用途的制作方法 技术领域： 本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式(I)结构的喹唑啉二酮衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、含有其药物制剂的药物组合物及其医药用途。 背景技术： · 组蛋白乙酰化是最早被发现的与转录相关的组蛋白修饰方式之一，是一种可逆的蛋白共价修饰形式，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离、核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。组蛋白低乙酰化状态时，核小体结构紧密，使各种促进细胞生长、分化和凋亡的基因转录受到抑制，和肿瘤的发生密切相关。组蛋白的低乙酞化和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)的过度表达是大多数癌症的基本特征。乙酰化状态的组蛋白H4的减少是癌症的共同特点之一，该过程发生在肿瘤形成的早期阶段，在肿瘤发展过程中起到至关重要的作用。这为采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)抑制HDACs的作用能够恢复异常的表观基因至正常水平提供了一个依据。除了与早期肿瘤的形成密切相关外，H4低乙酰化也牵涉到肿瘤的入侵和转移中。用组蛋白去乙酞化酶抑制剂TSA处理胃肠癌细胞后，引起被抑制了的控制肿瘤入侵和转移的基因的重新表达。HDACs的表达异常与多种人类肿瘤密切相关。在人类的许多肿瘤细胞中都发现了基因表达的改变以及HDACs的异常表达现象，而通过干扰RNA技术敲除过度表达的HDACs后，体外培养的肿瘤细胞增殖得到抑制。对培养的肿瘤细胞以及人肿瘤组织的标本进行研究，都发现了 HDACs与正常细胞相比过度表达的现象。研究胃癌、食道癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和甲状腺癌患者的组织样本中的表达情况，发现超过75%的癌组织和其周围的正常上皮细胞中HDACs过度表达。HDACs的表达或活性的调节异常与肿瘤的形成、入侵和转移密切相关，而小分子的组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi应用到患有恶性肿瘤的病人身上己经获得了抗肿瘤效果且安全特性好。因此HDACs引起人们的广泛研究兴趣，以HDACs为靶标将是癌症治疗一种有效的策略，HDACi已成为是目前研究的最有潜力的抗肿瘤药物之一。  发明内容 本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的是提供一种结构如式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物的制备方法。本发明的再以目的是提供一种含有结构如式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及该药物组合物的用途。为了实现前述目的，本发明采用如下的技术方案 一种结构通式如式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐 权利要求 1.一种结构通式如式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐 2.根据权利要求I所述的式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Rl和R2通过键连接形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；所述5至8元环中可含有一个或多个O、S或N等杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个自卤素、胺基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代。 3.根据权利要求I所述的式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Rl、R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基独立可选地被一个或多个选自卤素、胺基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-Cltl芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代。 4.根据权利要求I或3所述的式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Rl、R2各自独立地选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、氰基、环丙基；或者Rl和R2通过键连接形成5至8元环是饱和或不饱和的，该5至8元环为C5-C8全碳单环环烷基、C5-C8杂环基X6-Cltl芳基或C5-Cltl杂芳基，所述C5-C8全碳单环环烷基、C5-C8杂环基、C6-Cltl芳基或C5-Cltl杂芳基独立可选地被一个或多个自卤素、胺基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-Cltl芳基、C5-Cltl杂芳基的取代基所取代。 5.根据权利要求4所述的式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述喹唑啉二酮衍生物为以下四种结构式所示的化合物 6.权利要求I所述的式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物的制备方法，包括以下步骤 I)将式(2 )的尿嘧啶或被取代的尿嘧啶通过HMDS进行硅烷化保护后，加入4-溴甲基肉桂酸甲酯进行烷基化反应得到式(3)中间体，停止反应后浓缩柱层析得白色固体的式(3)中间体；其中R1、R2可彼此相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、胺基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基或C5-Cltl杂芳基，其中所述胺基、酰胺基、烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基或C5-Cltl杂芳基独立可选地被一个或多个选自卤素、胺基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代； 2)将式(3)中间体与氢氧化锂碱性环境下水解得到相应的醇，酸化得到白色固体式(4)的中间体； 3)将式(4)中间体与BOP、盐酸羟胺、DIPEA混合，加入DMF溶剂，室温搅拌反应，浓缩，柱层析后得到式(I)所示的喹唑啉二酮衍生物。 7.一种药物组合物，包括一种权利要求1-5任一项所述的喹唑啉二酮衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。 8.权利要求7所述的药物组合物的用途，用于抑制HDAC的活性，预防和/或治疗因HDAC活性抑制而改善的疾病。 9.根据权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于所述因HDAC活性抑制而改善的疾病包括癌症、纤维化疾病、炎症性疾病、免疫紊乱相关疾病、神经退行性疾病。 10.根据权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于所述药物组合物用作癌症治疗的辅助手段或者与其他抗肿瘤药物的组合用药，用于对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。 全文摘要 本发明涉及一类具有式(I)结构的喹唑啉二酮衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、含有其药物制剂的药物组合物及其医药用途。本发明的结构如式(I)所示的化合物对HDAC活性的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1以下。该系列化合物可用于癌症、纤维化疾病、炎症性疾病、免疫紊乱相关疾病、神经退行性疾病等。预防和治疗。式(I) 文档编号A61P43/00GK102875479SQ20121040839 公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月24日 优先权日2012年10月24日 发明者孙海燕, 仓理, 陈健 申请人:南京化工职业技术学院。