丹参酮iia磺酸钠的稳定药物组合物的制作方法（专利）

专利名称：丹参酮iia磺酸钠的稳定药物组合物的制作方法 技术领域： 本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠的稳定药物组合物的药物制剂，具体的说，涉及一种以丹参酮IIA磺酸钠为主要成分，通过添加特定的辅料制成的小容量注射剂。 背景技术： 丹参酮IIA磺酸钠是从丹参中提取丹参酮IIA,经磺化而得，与丹参酮IIA相比，其水溶性得到了增强，疗效更好。丹参酮IIA磺酸钠临床上主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。由于丹参酮IIA磺酸钠在水溶液中容易氧化，所以丹参酮IIA磺酸钠注射液中均添加了抗氧剂来防止氧化降解，但由于抗氧剂常会引起患者的不良反应，增大了患者使用 该药的不良反应。目前国内己有丹参酮IIA磺酸钠注射液的生产，其国家标准已公布，标准号为WS-10001-(HD-1014)-2002，规格为2ml :10mg，本品能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血。改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下能增强心肌收缩力。可用于冠心病、心绞痛、胸闷。丹参酮IIA磺酸钠注射液上市用的药品标准为地方药品标准上升的国家药品标准，虽然药品标准整体水平提高了。但在丹参酮IIA磺酸钠注射液的制剂稳定性仍然需要特别关注，丹参酮IIA磺酸钠水溶液稳定性差，易变浑浊和/或化学稳定性较差。由于丹参酮IIA磺酸钠所治疗的病症涉及心脑血管危重疾病，其注射液的稳定性的重要性不言而喻。有关丹参酮IIA磺酸钠注射液的专利公开得文献较多，如CN200310111509. 5、CN200510064376. X 、CN200310125178、CN200410002103. 8、CN200310121026. 3、CN200510040386. X 、CN200510035691. X，但采用这些技术在应用于丹参酮IIA磺酸钠注 射液仍然需要对产品稳定性特别关注。  发明内容 本发明的目的在于提供一种具有良好药学性能的包含丹参酮IIA磺酸钠的药物组合物，其例如具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性，以期改善药品的整体质量。本发明人惊奇的发现，具有本发明所述配方组成的包含丹参酮IIA磺酸钠的稳定的组合物稳定性不低于添加抗氧剂的处方，有望使药物在临床使用过程中的毒副作用降到最小。为此，本发明第一方面提供了一种组合物，其中包含(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(C)水。本发明组合物可以是一种溶液型的药物组合物。在一个实施方案中，本发明组合物可以是注射液。由此，在制备本发明组合物时所加入的水可以是注射用水。根据本发明第一方面的组合物，其溶氧值低于5mg/L，例如为O. f5mg/L，例如为O. 2 4mg/L，例如为 O. 5 2. 5mg/L，例如为 I. 0 2· Omg/L。根据本发明第一方面的组合物，其是经过使用生理学可接受的空气置换气体处理后，使得组合物中的溶氧值低于5mg/L，例如为O. r5mg/L,例如为O. 2^4mg/L,例如为O. 5 2. 5mg/L，例如为 I. 0 2· Omg/L。根据本发明第一方面的组合物，其中生理学可接受的空气置换气体选自氮气、二氧化碳、及其组合。根据本发明第一方面的组合物，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其组合。根据本发明第一方面的组合物，其pH为2. (Γ7.0，即本发明组合物的pH为2. 0 7· 0，优选3. 0 6· 0，优选3. 5 5. 5。根据本发明第一方面的组合物，其中还包括pH调节剂。 根据本发明第一方面的组合物，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水、及其组合。根据本发明第一方面的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根据本发明第一方面的组合物，其中渗透压调节剂用量为可以调节溶液渗透压至近似或者高于生理渗透压的量。例如，通常而言，如果使用葡萄糖作为渗透压调节剂，其在终溶液中的浓度应大约为5%或者更高。根据本发明第一方面的组合物，其中pH调节剂用量为使得溶液的pH为2. (Γ7. 0，即本发明组合物的pH为2. 0 7. 0，优选3. 0 6. 0，优选3. 5 5. 5。本发明第二方面提供了一种组合物，其中包含(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(C)水。根据本发明第二方面的组合物，其是溶液型的药物组合物。在一个实施方案中，本发明第二方面的组合物是注射液。由此，在制备本发明组合物时所加入的水可以是注射用水。根据本发明第二方面的组合物，其由以下成分组成(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、(c)水、以及任选的(d)pH调节剂。根据本发明第二方面的组合物，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其组合。根据本发明第二方面的组合物，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水、及其组合。优选的PH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、其水溶液、及其组合。酸和碱配合使用是必要的，例如在使用盐酸溶液调节pH时，如果调节过量，可以使用氢氧化钠回调到期望的范围。根据本发明第二方面的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根据本发明第二方面的组合物，其中渗透压调节剂用量为可以调节溶液渗透压至近似或者高于生理渗透压的量。根据本发明第二方面的组合物，其中pH调节剂用量为使得溶液的pH为2. (Γ7. 0，即本发明组合物的pH为2. 0 7. 0，优选3. 0 6. 0，优选3. 5 5. 5。 根据本发明第二方面的组合物，其在制备时充入生理学可接受的空气置换气体。在一个实施方案中，本发明第二方面的组合物在制备时充入生理学可接受的空气置换气体，使得所得组合物溶液的溶氧值低于5mg/L，例如为O. r5mg/L,例如为O. 2^4mg/L,例如为O. 5^2. 5mg/L，例如为I. (Γ2. Omg/L。在一个实施方案中，所述生理学可接受的空气置换气体选自氮气、二氧化碳、及其组合。本发明第三方面提供了制备本发明第一方面或者第二方面所述组合物的方法，其包括以下步骤(i)使水中的溶解氧降低到所述组合物规定的溶解氧值以下；(ii)向适量水中加入渗透压调节剂使其溶解，再加入丹参酮IIA磺酸钠，使其溶解； (iii)任选地用pH调节剂调节溶液的pH值至所述组合物规定的pH值范围内，补加水至配方全量；再任选地测试溶液的溶解氧，必要时使溶液中的溶解氧达到所述组合物规定的溶解氧范围内；(iv)使所得溶液过滤并除菌，灌装到玻璃瓶中，密封，即可。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(i)是通过以下方式实施的将水加热、或向水中充入生理学可接受的空气置换气体。优选地，步骤(i)是通过以下方式实施的向水中充入生理学可接受的空气置换气体。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(ii)中所述适量水例如是配方用水量的约70、8%，例如约80、5%。步骤(ii)中术语“适量”具有本领域技术人员公知的含义，由于向水中加入的固体物料存在体积效应，因此在制药工业上通过先用“适量”的水配制药液，待加入大部分或全部物料后再用水补充至配方全量。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(ii)中溶解所述渗透压调节剂和/或丹参酮IIA磺酸钠是通过如下方式进行的搅拌、加热、搅拌并加热。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iii)中所述pH调节剂是酸或碱的溶液，特别是它们的水溶液，特别是它们的浓溶液。例如f 5M的盐酸溶液或者氢氧化钠溶液。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iii)中，使溶液中的溶解氧达到所述组合物规定的溶解氧范围内的操作是通过以下方式实施的将溶液加热、或向水中充入生理学可接受的空气置换气体。优选地，步骤(i)是通过以下方式实施的向水中充入生理学可接受的空气置换气体。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iv)中，所述除菌是过滤除菌。根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iv)中，所述玻璃瓶中预先用本发明所述生理学可接受的空气置换气体置换。本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面对本发明的各个方面作进一步描述。在本发明中，丹参酮IIA磺酸钠注射液，为红色的澄明液体，其活性成分为丹参酮IIA磺酸钠(Sulfotanshinone Sodium),规格为2ml :10mg,临床适应症是用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。丹参酮IIA磺酸钠注射液肌内注射时4(T80mg/次，一日I次；静脉注射时4(T80mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀释；静脉滴注时4(T80mg，以5%葡萄糖注射液或O. 9%氯化钠注射液25(T500ml稀释，一日I次。丹参酮IIA磺酸钠能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。 在制备本发明组合物的过程中，特别是在步骤(iv)中，所述玻璃瓶中预先用本发明所述生理学可接受的空气置换气体置换。由此，由于玻璃瓶中的氧气被置换，玻璃瓶中的药液中所溶解的氧基本上不会变化，即使产品在长期保持后亦基本上不会变化。另外，在溶液中的溶解氧显著低于平衡值时，其与空气中的氧交换而会慢慢使溶液中的溶解氧量增力口，最达到平衡值，这种平衡需要一个过程。通常而言，搅拌可以加速这种溶解氧的平衡，而在非搅拌状态下，在室温下，溶液要从其液面上的空气中获得氧而最终达到平衡，通常而言需要数小时甚至更长时间。而这个时间足够用来测定溶液的溶氧值，因为测定溶液的溶氧值的过程通常在半小时内即可完成。这样，本发明组合物密封在玻璃瓶中，而玻璃瓶液面以上的空间已用本发明所述生理学可接受的空气置换气体置换，因此玻璃瓶中的药液的溶氧值基本上可以维持在其制备时的水平；用玻璃瓶密封完整的本发明组合物在贮藏一段时间后，在需要测定该组合物的溶氧值时，打开玻璃瓶，取出其中的溶液组合物，在组合物与空气中的氧基本上未进行交换的情况下即可完成本发明溶液组合物的溶氧值的测定。因此，就本发明的精神和范围而言，本发明组合物包括配制时间不长的药液组合物，还可以包括配制并密封在玻璃中长期保存(例如保存Γ3年，例如约I. 5^2. 5年，例如约2年)的本发明组合物，只要这些组合物的溶氧值在本发明期望的范围内。在本发明中，本发明组合物为液体组合物例如是注射液，其被密封在玻璃瓶中，术语“密封”或者类似的表述语，可以理解为任何形式的密封，例如但不限定安瓿瓶的熔封、管形瓶或西林瓶用胶塞密封等方式，只要这种密封可以将玻璃瓶内外的气体/液体隔离即可。在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量的百分数。在本发明中，术语“溶氧值”或者“溶解氧”或者类似的表述语，是指溶液中所溶解的氧的量，通常可以以每升溶液中所含氧的重量(mg/L)表示。在本发明中，测定溶液中溶解氧的方法有许多，测定仪器也相当成熟，例如，一种典型的溶液中溶解氧监控仪器为JPBJ-608型便携式溶解氧分析仪，该仪器的生产厂家为上海精密科学仪器有限公司；还有一种典型的仪器是HACH LDO(M) II荧光法溶解氧分析仪。在本发明中，如无另外说明，测定各种溶液中溶解氧的仪器是上述JPBJ-608型便携式溶解氧分析仪。本发明组合物中，除了活性成分、渗透压调节剂、必要的pH调节剂和溶剂水外，可以基本上不包含其它药用辅料，例如可以基本上不包含EDTA或其盐等金属络合剂，可以基本上不包含亚硫酸钠或其它抗氧剂，可以基本上不包含氯化钠。当然，由于本发明组合物可以供肌肉注射使用，因此其中可以加入适量的局部止痛剂例如止痛适宜剂量的苯甲醇。尽管本发明组合物中渗透压调节剂的使用量可以不作特别的规定，可以通过规定产生接近生理渗透压的量来使用，例如使用能够产生相当于O. 9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液所具有的渗透压的浓度，或者是稍高的浓度。对于本发明所用渗透压调节剂而言，其通常的浓度为2 20%(w/v)，例如为2. 5 15%(w/v)，例如为Γ 0%( /ν)。例如当使用葡萄糖时可以使用的浓度大约为5%、7. 5%、10%等。本发明组合物中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为O. 02^5%(w/v)，例如O. 1^2% (w/v)，例如 O. 2^1% (w/v) ο本发明组合物中的溶剂水的用量可以不作特别的限定，只要将其添加至100%(体积或重量的百分数)即可。因此，在本发明一个实施方案中，本发明的组合物包含 O.02 5%(w/v，例如O. I 2%，例如O. 2 1%)的丹参酮IIA磺酸钠、2 20%(w/v，例如2. 5 15%，例如Γιο%)的渗透压调节剂以及加至100%的水。在本发明一个实施方案中，本发明组合物每IOOml中包含0· 02飞克(例如O. Γ2克，例如O. 2^1克)的丹参酮IIA磺酸钠、2 20克(例如2. 5^15克，例如Γ10克)的渗透压调节剂、以及加至IOOml的水。用发明组合物所用生理学可接受的空气置换气体可以选自氮气、二氧化碳、及其组合，当然还可以使用其它惰性气体。从经济性和可操作性角度而言，氮气和二氧化碳是优选的，特别优选的是氮气。通常而言，药用水特别是注射用水中的溶解氧的量在8 15mg/L的范围，本发明人发现使本发明组合物的溶解氧降低到一定范围以后，其具有良好的物理和/或化学稳定性。本发明的目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠注射液，该注射液的独特配方具有良好的稳定性好。实现该目的的方式是通过对注射液溶液用空气置换剂置换，使溶液中溶解氧控制在本发明规定的范围，同时还可添加渗透压调节剂和必要的PH调节剂，保证作为药品的质量。在本发明的一些实施方案中，该组合物包含 权利要求 1.一种组合物，其中包含(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(C)水。 2.根据权利要求I的组合物，其溶氧值低于5mg/L，例如为O.r5mg/L,例如为O.2 4mg/L，例如为 O. 5 2. 5mg/L，例如为 I. 0 2· Omg/L。 3.根据权利要求I的组合物，其是经过使用生理学可接受的空气置换气体处理后，使得组合物中的溶氧值低于5mg/L，例如为O. I 5mg/L，例如为O. 2 4mg/L，例如为O. 5 2. 5mg/L，例如为 I. 0 2· Omg/L。 4.根据权利要求3的组合物，其中生理学可接受的空气置换气体选自氮气、二氧化碳、及其组合。 5.根据权利要求I至4的组合物，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其组合。 6.根据权利要求I至5的组合物，其pH为2.0 7· 0，优选3. 0 6· 0，优选3. 5 5. 5。 7.根据权利要求I至6的组合物，其中还包括pH调节剂；进一步地，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水、及其组合。 8.根据权利要求I至7的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为O.02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。 9.一种组合物，其由以下成分组成(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、(c)水、以及任选的(d)pH调节剂；进一步地，其如说明书第二这方面任一实施方案所述。 10.制备权利要求I至9所述组合物的方法，其包括以下步骤 (i)使水中的溶解氧降低到所述组合物规定的溶解氧值以下； ( )向适量水中加入渗透压调节剂使其溶解，再加入丹参酮IIA磺酸钠，使其溶解； (iii)任选地用pH调节剂调节溶液的pH值至所述组合物规定的pH值范围内，补加水至配方全量；再任选地测试溶液的溶解氧，必要时使溶液中的溶解氧达到所述组合物规定的溶解氧范围内； (iv)使所得溶液过滤并除菌，灌装到玻璃瓶中，密封，即可。 全文摘要 本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠的稳定药物组合物。具体地讲，本发明涉及一种组合物，其中包含(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(c)水。本发明提供的是一种具有良好药学性能的包含丹参酮IIA磺酸钠的药物组合物，其例如具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。 文档编号A61K31/58GK102885823SQ201210408928 公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月23日 优先权日2012年10月23日 发明者徐文凯, 陈良强, 王荣 申请人:广东岭南制药有限公司。