生物可吸收支架——冠状动脉介入治疗新里程碑

作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北心内科 国家老年医学中心（刘兵）；100730 北心内科 国家老年医学中心（何青）

通讯作者：何青，电子信箱：[e-mail]

【关键词】冠状动脉疾病； 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉； 生物可吸收支架

Bioresorbable scaffolds: a new milestone in percutaneous coronary intervention

【Key words】Coronary heart disease； Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary； Bioresorbable scaffolds

1977年，Gruentzig在完成了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术后[1]，冠状动脉介入治疗在短短30多年间经历了三个里程碑，即单纯球囊扩张、金属裸支架和药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)，改善了冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的短期及长期预后。1986年，金属裸支架的出现使PCI术后急性闭塞及再狭窄发生率从50%～60%以上降至30%～40%[2]，但金属裸支架时代的支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的高发生率困扰了临床医生多年。2002年，第一代DES的出现使ISR的发生率也从30%～40%以上降至10%以下[3,4]，然而欣喜之余新的困扰纷至沓来，DES导致冠状动脉内膜内皮化的延迟引起的晚期或极晚期支架内血栓、DES置入后需要较长时间双联抗血小板治疗导致的临床出血事件增加，这部分抵消了ISR下降所带来的临床获益[5]。医学家及科学家们通过对第一代DES的支架平台、多聚合物涂层及洗脱药物进行不断地改良及研发，使第二代DES在一定程度上减少了第一代DES的缺点。DES药物洗脱后遗留在支架平台上的多聚合物与ISR和血栓事件有关，中国吉威公司较早开发了以可吸收的乳酸聚合物作为药物载体的EXCEL支架，最终留在体内的是金属裸支架，临床实践已取得较好效果[4]；日本Terumo公司、印度Meril生命科学公司、中国微创公司也先后开发了类似原理的DES。这一类型的支架缩短了双联抗血小板治疗的时间，降低了延迟内皮化的发生率，因此较第一代DES改善了临床预后[6]。不过第二代DES虽然有所改进，但对于边支的永久压迫、对于桥血管吻合口的干扰、多层支架置入后导致的直径永久丢失、支架平台永久留在体内导致的极晚期支架内血栓、支架纵向压缩、支架断裂及支架区域血管生理功能难以恢复等问题依然困扰着临床专家及患者。

生物可吸收支架(bioresorbable scaffold，BRS)的设计理念是在介入术后的一段时间内，支架保持完整性使动脉血管得到机械性支撑，避免PCI术后病变回缩及急性闭塞，并借助洗脱出的药物(雷帕霉素衍生物或紫杉醇)预防冠状动脉再狭窄。而6～9个月后支架结构开始缓慢降解，1～2年后完全被组织吸收，动脉血管结构及舒缩功能完全恢复至自然状态，避免因金属支架和聚合物永久存在而导致的诸如极晚期支架内血栓形成、支架局部内膜慢性炎症、金属支架断裂等潜在风险。

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BRS技术的发展概况

BRS具有全新的支架平台，其材料多数采用多聚乳酸(Poly-L-Lactic Acid，PLLA)，少数采用金属镁、铁及络氨酸聚碳酸酯等。目前多家医疗公司在研发完全可吸收支架，有22种之多，主要包括Igaki-Tamai(Kyoto Medical)、Absorb 1.0/2.0(Abbott Vascular)、DESolve NX/100(Elixir)、MeRes(Meril)、Xinsorb(Huaan)、FORTITUDE(Amaranth Medical)、Art18Z(ART)、Dreams(Biotronik)、Ideal BioStent(Xenogenics)、IBS(LifeTech)等。至今用于PCI的BRS有1种已获得美国FDA认证，2种获得欧洲CE(Conformité Européenne)认证，7种处于临床研究阶段，其他尚在临床前期研究及设计阶段。

美国Abbott Vascular公司的Absorb可吸收支架及美国Elixir医学公司的DESolve可吸收支架，已取得了较充分的长期循证医学证据，2011年和2015年先后获得欧洲上市许可(CE)认证，得以在临床应用于冠心病介入治疗。日本Kyoto Medical公司的Igaki-Tamai支架获得CE认证在临床应用于外周动脉疾病。全球已有近100 000例患者置入了BRS。2016年7月12日基于Absorb Ⅲ研究的1年数据，Abbott Vascular公司的最新一代可吸收支架——Absorb GT1获得了美国FDA的上市许可。

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BRS分类及重要临床研究

2.1 多聚乳糖聚合物类BRS

2.1.1 Kyoto公司Igaki-Tamai可吸收支架

世界上第1种BRS是Igaki-Tamai支架，该支架由PLLA组成，采用螺旋Z字形设计，支架厚度170 μm，只可采用受热膨胀或球囊膨胀释放。日本Kyoto医学公司于2000年进行的FIM(first-in-man)研究[7]将该支架应用于15例患者，共置入25枚Igaki-Tamai支架。30 d主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)发生率为0，6个月随访仅1例需要靶病变再次血管化治疗。

Igaki-Tamai支架长期研究纳入50例患者，共置入84枚。结果发现，10年全因死亡率17%，心原性死亡率仅2%，MACE发生率50%，靶病变再治疗(target lesion revascularizition，TLR)发生率在1、5和10年分别为16%、18%和28%[8,9]。但因介入进路需8F鞘管及需要加热至70℃的造影剂释放，限制了Igaki-Tamai支架的临床进展。新一代的Igaki-Tamai支架可通过6F鞘管使用球囊扩张释放。

2.1.2 Abbott公司Absorb可吸收支架

Absorb BRS材料也为PLLA，表面覆盖含有依维莫司的多聚D，L乳酸(PDLA)涂层，支架厚度156 μm。动物实验证实支架可在置入体内2年间逐渐降解为水和二氧化碳[10]。支架的结构设计已经发展至第二代，采用MULTI-LINK设计，径向支撑力与Abbott Vascular的金属药物支架XIENCE Ⅴ相似，涂层药物与其释放曲线亦与XIENCE Ⅴ相似。

Absorb BRS的初期研究为验证其有效性和安全性。研究为前瞻性、开放标签、两阶段临床研究，先后在欧洲和澳洲的多个中心纳入131例患者，主要终点包括MACE和支架血栓，随访5年。采用了冠状动脉造影、冠状动脉血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)和冠状动脉光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)等随访指标。Cohort A研究于2006年开始，共纳入30例患者，置入第一代Absorb BRS。2年随访数据于2009年3月发表于在《柳叶刀》杂志[11]，2009年美国心脏协会公布了其3年随访结果，2011年美国经导管心血管治疗学术会议(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT)公布了其5年结果。临床随访结果：30例患者置入BVS 1.0支架，临床随访5年，MACE发生率仅为3.4%(术后6个月至5年无新发MACE)，未发生支架血栓事件；IVUS随访提示术后2年管腔内斑块面积显著下降，最小管腔面积在6个月至2年间有明显增大。Cohort B研究在欧洲和澳洲的12个中心共入选101例患者，置入第二代Absorb可吸收支架共102枚，随访5年，目的是验证Absorb的安全性和有效性[12]。2012年，欧洲介入心脏病大会上公布了101例患者的24个月随访结果，术后两年无支架血栓事件[13]；2013年，美国心脏病学会年会上公布了3年随访结果：显示OCT及IVUS观察到支架区域增加，IVUS下斑块缩小，硝酸甘油所致血管收缩恢复，MACE发生率与XIENCE Ⅴ DES相似。

ABSORB Ⅱ研究[14]是Abbott BRS第一个全球多中心随机对照研究，比较BRS与DES(Xience Prime)的安全性及有效性。2011年开始入选患者，共纳入501例冠心病患者。结果显示，Abbott BRS组与DES组MACE发生率分别为4.8%与3.0%(P＝ 0.35)，两组患者的心血管死亡(0比0，P＝1.0)、靶血管心肌梗死(4.2%比1.2%，P＝ 0.07)或缺血所致TLR(1.2%比1.8%，P＝0.69)均无差异，但BRS组心绞痛发生较少。

ABSORB Ⅲ研究也是前瞻性全球多中心随机对照研究，扩大样本量至2008例患者。2013年开始入选患者。2015年美国心血管介入会议公布了置入支架1年后的数据[15]，Absorb组与Xience支架组主要终点发生率分别为7.8%与6.1%(相差1.7%，95%CI：－0.5～3.9)，二者无差异。但Absorb组支架内血栓发生率略高于金属支架组(1.54%比0.74%)。

ABSORB China是[16]全球第一个以常规1年血管造影随访病变节段内晚期管腔丢失为主要研究终点的临床研究，旨在评价Absorb BRS治疗冠状动脉狭窄病变的造影有效性及临床安全性和有效性，为Absorb BVS在中国获批上市提供依据。该研究入选了中国24家中心、480例PCI患者。1年随访显示LL在BRS组为(0.19±0.38)mm(n＝200)，对照组(CoCr-EES)为(0.13±0.38) mm(n＝195)，BRS达到了非劣效性终点(P非劣效＝0.01)；1年的靶病变失败率(由心原性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驱动靶病变血运重建的复合终点)相似，BRS组和对照组分别为3.4%、4.2%(P＝0.62)；两组明确/可能的支架血栓发生率也相似(0.4%比0.0%，P＝1.0)。

ABSORB日本研究[17]为前瞻性多中心试验，非劣效性设计，共纳入日本38个中心的400例患者。患者被随机分为BRS组(n＝266)和依维莫司洗脱金属支架组。结果显示主要终点发生率BRS组和金属支架组分别为4.2%、3.8%(RR：1.10，95%CI：0.39～3.11)，也证实了BVS的非劣效性(P<>

虽然一系列的研究验证了BRS治疗冠状动脉病变的有效性和安全性，但其在AMI的可行性和疗效很少有报道，目前尚缺少BRS应用于AMI的大样本和长期临床随访数据。BRS治疗复杂冠状动脉解剖结构病变(如左主干、分叉、慢性完全闭塞、小血管、长病变、钙化病变)的报道也较少，其安全性和有效性的数据自然也非常有限。在分叉病变，绝大多数推荐BRS单支架置入，必要时可对分支血管进行球囊扩张或在分支血管内置入金属DES。选用双BVS支架术治疗分叉病变需要进行仔细评估。

Absorb BVS支架在'真实世界'的注册研究结果最近揭晓。ASSURE试验[18]纳入了183例患者，包括64.7%的ACC/AHA复杂病变，1年临床随访显示，非靶血管相关心肌梗死发生率为1.7%，2.8%的患者因再狭窄进行了TLR，提示BVS在'真实世界'使用的安全性和有效性。欧洲多中心GHOST-EU研究[19]纳入了1 189例接受BVS治疗的患者，6个月随访TLF为4.4%。让人意外的是，明确的/可能的支架内血栓形成(stent thrombosis，ST)在30 d发生率高达1.5%，6个月2.1%。数据分析提示大部分ST都是在术后1个月内发生的，研究者推测这些ST的发生更多地可能与有较多分叉病变、急性冠状动脉综合征、长病变及支架较厚等综合因素相关。同时，研究者根据该发现建议使用BRS需要严格筛选病变和运用合适的介入技术及严格的术后评估。

ABSORB Ⅳ研究是在美国进行的多中心随机对照研究，计划纳入3 000例患者，随访5年，目前已纳入1 642例患者。

2.1.3 Elixir公司DESolve可吸收支架

DESolve可吸收支架由美国Elixir医学公司设计研发。该支架由PLLA聚合物及两种洗脱药物(Novolimus及Myolimus)组成，支架厚度150 μm，该支架的径向支撑力与Elixir公司的金属裸支架类似，在体内2～3年完全吸收[20]。旨在验证DESolve安全性及有效性的前瞻性、多中心的FIM研究结果公布于TCT2012，研究纳入16例患者，30 d随访时，1例患者因PCI并发冠状动脉螺旋夹层行紧急冠状动脉旁路移植术；30～180 d随访，1例患者发生临床驱动TLR事件，没有患者出现MACE。TCT2014报道了DeSolve NX研究结果，探究使用了第二代DESolve支架(以PLLA为骨架并结合了新的抗增殖药物Novolimus)，纳入了126例患者。6个月时MACE发生率3.25%，1年时5.69%，但没有明确的ST；TCT2015公布了3年随访MACE发生率为8.2%，OCT观察6个月和18个月时支架梁覆盖率分别为98.8%和99.98%，平均管腔丢失0.2 mm。

2.1.4 Huaan公司Xinsorb可吸收支架

Xinsorb可吸收支架是由中国华安生物技术公司研发设计的，该支架由多聚乳糖平台、聚乙交酯涂层结合西罗莫司药物涂层组成，支架厚度160 μm；临床前期的动物实验在猪体内完成，16枚Xinsorb支架及16枚Excel DES置入猪冠状动脉内，病理结果显示Xinsorb支架冠状动脉狭窄程度在30 d及90 d均明显优于Excel支架[21]。2013年Xinsorb支架的FIM研究[22]共纳入30例患者，结果显示6个月造影随访节段内管腔晚期丢失(late lumen loss，LLL)为(0.13±0.24)mm，无ST发生；18个月随访仅1例患者发生晚期ST(3.7%)；进一步的临床研究已于2014年启动，计划纳入400例(RCT研究)及800例(安全性研究)。

2.1.5 Meril公司MeRes可吸收支架

MeRes可吸收支架由印度生命科学公司(Meril)设计研发，该支架由一种新构型的多聚乳酸材料组成，涂层药物为Merilimus。动物实验证实MeRes支架的药物涂层可维持释放30 d以上，在支架结构的吸收过程中，无明显炎症反应[23]。该支架厚度仅100 μm，在两年内可完全降解。临床研究计划入选5 000病例，参研中心包括中美等国家；FIM研究正在进行。MeRes 100支架虽然支架梁较薄，但工艺优异，使其径向支撑力、可视性、生物相容性等都较好。

2.1.6 Xenogenics公司Ideal BioStent可吸收支架

BTI支架是美国Xenogenics公司研发的第一代可吸收支架，由多聚乳酸酯与三聚体组成，PLLA管经激光雕刻而成，支架厚度200 μm；EuroPCR2009公布了该支架早期研究结果，提示在造影及IVUS、OCT随访中有过度内皮化现象，导致支架内再狭窄。为此支架结构进行了重新设计。

Ideal BioStent支架为新一代产品，由多聚乳酸酯与三聚体(两个水杨酸分子与一个葵二酸分子)合成核心部分，表面涂层为水杨酸与西罗莫司复合物，支架厚度175 μm。前期临床研究发现水杨酸具有潜在的抗炎及抗血小板特性，可减少支架聚合物降解再狭窄的发生并促进血管愈合过程[24]。

2.1.7 Amaranth公司FORTITUDE可吸收支架

FORTITUDE可吸收支架由美国Amaranth医学公司设计研发。该支架由PLLA组成，呈现特殊的管状构造，支架厚度156 μm，在X线下完全可视，这一特点有别于其他可吸收支架；该支架结构可维持3～6个月，1～2年完全吸收；初步研究[23]证实该支架具有足够的径向支撑力、足够长时间的机械支撑力及极小幅度的回缩程度；临床前期研究通过采用猪动物模型，与美国Boston Scientific公司的Liberte金属支架进行比较，90 d的OCT随访发现FORTITUDE组冠状动脉新生内皮厚度明显小于金属支架组。基于该研究的结论，将纳入30例患者来评价Amaranth可吸收支架的安全性及有效性，同时计划进行一项前瞻性、多中心临床研究来获得CE认证。

2.1.8 其他PLLA构成的可吸收支架

(1)Art18Z支架是法国ART公司研发设计，该支架由PLLA非晶体聚合物组成，支架厚度170 μm，不含抗增生类药物涂层，置入体内3个月后开始吸收过程，18～24个月支架完全吸收。临床前期研究的猪动物模型中结果良好，无MACE事件。(2)Acute支架由美国OrbusNeich公司设计研发，该支架由三种聚合物材料组成，包括聚L乳酸ε乙内酯、PDLA及PLLA。该支架采用管状设计、分区涂层技术，使支架表面覆盖西罗莫司涂层、支架内腔面覆盖内皮祖细胞捕获(CD34＋)抗体；支架厚度为150 μm。初期试验中Acute BRS显示出了良好的综合特性。(3)目前还有多种可吸收支架处于研发阶段初期，包括Manli公司的Mirage支架、Arterius公司的ArterioSorb支架、印度S3V血管技术公司的Avatar BRS、印度Sahajanand医学技术公司的Sahajanand BRS及美国480生物医学公司的Stanza BRS。

2.2 非多聚乳糖聚合物可吸收支架

2.2.1 镁金属支架(Magnesium metallic stents，AMSs)

AMSs是德国百多力(Biotronik)医学公司设计研发的，用激光在镁金属管刻蚀而成的，通过球囊膨胀释放；第一代AMS(AMS 1.0)置入后2个月完全吸收，导致严重的血管晚期回缩；最新一代药物洗脱AMS支架结构吸收期延长至6个月，克服了这一问题。

Progress-AMS研究探讨了AMS 1.0的有效性，该研究是非随机、多中心研究，共纳入63例患者。4个月随访时23.8%的患者发生明显的管腔晚期丢失，需靶病变再血管化治疗。12个月总MACE发生率为26.7%。研究结果分析支架结构的早期吸收、血管内皮增生及血管回缩是导致早期高MACE发生率的主要原因。

重新设计的DREAM支架(DRug-Eluting Absorbable Metallic stents)，支架厚度125 μm，调整了镁合金的成分并在支架表面辅以紫杉醇涂层，力图克服AMS 1.0支架早期吸收及血管内皮增生的局限性。BIOSOLVE-1研究评估了DREAM 1.0支架的有效性及安全性，共纳入46例患者，置入47枚支架，12个月MACE发生率为7%，LLL明显降低[25]。

第二代DREAM支架(DREAM 2.0)采用西罗莫司药物涂层，支架厚度125 μm，临床前期研究显示出优于DREAM 1.0的结果。BIOSOLVE-Ⅱ研究[26]评估了DREAM 2.0支架的有效及安全性；TCT2015会议上发表了BIOSOLVE-Ⅱ研究结果：共纳入123例患者，研究终点是6个月的造影随访支架区晚期管腔丢失率。结果其LLL仅(0.27±0.37)mm；12个月结果提示LLL与6个月无明显变化，12个月内无ST事件。

2.2.2 络氨酸聚碳酸酯(tyrosine polycarbonate)可吸收支架

Fantom可吸收支架是美国REVA医学公司设计研发的第一代络氨酸聚碳酸酯可吸收支架，支架厚度达228 μm。该支架采用了新颖的'滑锁'设计，保证了该支架强大的径向支撑力。临床前期研究(超重猪模型)随访长达55个月，IVUS提示冠状动脉管腔面积呈逐渐增加的趋势。EuroPCR2009公布的RESORB研究纳入25例患者，冠状动脉造影发现REVA支架的即刻效果与目前的金属支架类似；但由于4～6个月随访TLR率较高，REVA医学公司重新设计了第二代可吸收支架ReZolve，该支架采用了重新设计的'螺旋滑锁'结构，并包含西罗莫司药物涂层，支架厚度114 μm；RESTONE研究旨在评价该支架的安全性及有效性，纳入50例患者，目前实验正在进行中；研究一级终点是6个月TLR率及12个月冠状动脉定量分析(QCA及IVUS)。

2.2.3 铁基药物洗脱可吸收支架(Iron-Based drug-eluting Scaffold，IBS)

中国深圳先健科技公司(LifeTech)开发设计了氮化铁药物洗脱可吸收支架。因支架铁元素含量极低，可避免铁锈蚀缓慢、残留锈蚀组织较多等问题。氮化铁的使用保证了该支架不逊于钴铬合金支架的强度，同时支架厚度仅70～80 μm。目前动物实验的OCT、IVUS及MRI检查证实，4个月内支架结构完整，12个月支架结构基本消失，36个月支架材料完全被机体吸收[27]；临床前期试验正在进行。

2.2.4 镁金属及稀土复合材料可吸收支架

FADES可吸收支架由美国Zorion医学公司设计研发，该支架由镁金属及稀土成分组成的'杂交'材料与PLGA形成的聚合物组成，临床前期研究证实该支架在90天内完全吸收，血管组织的炎症反应轻微[23]。

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小结

可吸收支架技术能使血管的完整性和功能得以恢复至自然状态，目前的临床研究取得了令人鼓舞的结果，但这些结果都是在简单病变的患者中取得的，与新一代DES相比的临床研究结果尚不充分。更大规模的随机对照研究及真实世界的经验总结对于可吸收支架的进一步发展至关重要。随着循证医学证据的不断积累和技术的不断改进，相信在不远的将来，可吸收支架将在PCI领域占据一席之地。

参考文献（略）

本文来源：刘兵, 何青. 冠状动脉介入治疗新里程碑——生物可吸收支架 [J]. 中国心血管杂志, 2016, 21(4): 314-318.