老药新用——姜黄素在逆转肿瘤多药耐药中的应用

原创 2016-08-01 sunlinney 转化医学网

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肿瘤是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化疗是治疗癌症的重要手段，然而重复使用化学药物，会让肿瘤细胞对药物产生耐药性，据统计，90%的化疗失败是由于耐药性的产生。因此，从中药中筛选提取出低毒的可逆转多药耐药的有效成分成为近年来的研究热点。

姜黄素是从姜科属植物姜黄的根茎中提取的主要活性成分，收载于各版《中国药典》。在姜黄根茎中的含量约为2%-5%，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，被WHO和FDA批准为天然食品添加剂。近年来，有关姜黄素药理作用的研究越来越受到重视，如抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、治疗阿尔兹海默病等，其中一些药理作用已进入临床验证阶段，尤其是抗肿瘤作用，而其逆转耐药的作用也成为医学研究的热点。

【1】姜黄素逆转膜转运蛋白介导的多药耐药

药物外排泵的过度表达是多药耐药的一个主要因素。有较多研究报道姜黄素能够转耐药细胞中过表达的ABC转运蛋白，即ABCB1，ABCG2和ABCC1，同时并不引起全身毒性。卢伟东等提出肿瘤细胞的多药耐药与P糖蛋白基因过度表达有关，并证明了姜黄素在裸鼠体内能逆转耐药，抑制耐药细胞肿瘤的生长，其机制可能与姜黄素下调P-gp的基因和蛋白表达有关。

【2】姜黄素逆转酶系统介导的多药耐药

抗肿瘤药物诱导了药物代谢酶的表达，尤其是在耐药细胞中，包括细胞色素P450，谷胱甘肽/谷胱甘肽S转移酶，它们促进药物转化、代谢，从而降低抗肿瘤药物的细胞毒性作用。研究表明姜黄素通过抑制I相酶系统来保护机体免受化学物质和致癌物的损害。此外，姜黄素还能诱导在消除毒性底物和氧化剂方面起重要作用的II相酶系统，因此对肿瘤有较好的化学预防作用。

【3】姜黄素逆转DNA修复机制介导的多药耐药

在临床前研究中发现小分子化学抑制剂对正常的细胞均具有一定的毒性，而姜黄素能够诱导乳腺癌细胞中的DNA损伤，同时对正常细胞不产生影响。Rowe等研究表明姜黄素能够诱导DNA损伤，增加BRCA1蛋白的表达及在细胞质中的滞留。

【4】姜黄素逆转细胞凋亡介导的多药耐药

细胞凋亡是一种由基因控制的程序性死亡，其调节异常可以导致多种疾病。多种化疗药物都通过诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞，目前凋亡相关基因与肿瘤细胞耐药的关系已逐渐受到重视。姜黄素能够通过激活内在和外在的凋亡通路，从而增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导的细胞凋亡。此外，姜黄素还能下调多种促炎细胞因子的表达，包括肿瘤坏死因子，白细胞介素和炎症区化因子类。

【5】姜黄素作为增敏剂来逆转多药耐药

研究表明姜黄素是EGFR络氨酸激酶的有效抑制剂，姜黄素抑制乳腺癌细胞中EGF激活的EGFR磷酸化作用，以及蛋白激酶B的磷酸化，从而促进凋亡。

【6】姜黄素逆转NF-?B介导的多药耐药

核因子?B是一种能与免疫球蛋白?轻链基因增强子?B序列特异结合的核蛋白因子，大多数抗癌药物都能够激活NF-?B，导致耐药的产生。临床上使用的NF-?B抑制药，经常导致严重不良反应。有多个研究证实姜黄素能够抑制IL1a、TNFα、脂多糖和凝血酶诱导的NF-?B的激活，从而提高化疗效果。

姜黄素作为一种中药化疗耐药逆转剂，作用靶点广，可以通过各种途径提升耐药细胞对药物的敏感性，逆转肿瘤多药耐药性。此外，姜黄素本身也具备抑制肿瘤细胞生长的作用，与化疗药物共同使用能更有效抑制肿瘤细胞的无限繁殖。和以往逆转剂相比，姜黄素对人体的副作用小，体内药物浓度易达到体外抑制实验所需浓度，具有高效、低毒、安全、廉价等优点。因此，姜黄素作为辅助化疗药一同参与到恶性肿瘤临床治疗中，有望解除化疗过程中出现的药物敏感性下降等困扰，这对肿瘤多药耐药患者化疗中具有深远的意义。