【述评】我国手足口病流行及诊治进展十年回首

本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(5) : 321-323

作者：钱素云 李兴旺

单位：国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科 首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗中心

自2008年手足口病在我国大范围流行已过去10年，手足口病仍是我国发病率最高、死亡病例数最多的丙类传染病，严重影响儿童健康。10年回首，现对手足口病在我国的流行现状、疾病负担、重症早期识别和诊治进展以及疫苗研发等进行回顾。

一、流行现状及疾病负担

众所周知，手足口病是一种全球性传染病，但在亚太地区特别是中国尤为高发。20多种肠道病毒均可引发手足口病，其中柯萨奇病毒A组16型（CA-16）和肠道病毒71型（EV-71）是引起全球多次大规模手足口病暴发流行的重要病原；EV-71也是引起重症病例死亡的绝对优势病原^[1]。

1981年我国上海地区首次发现并报道手足口病，此后在10多个省（市）陆续有发病报道。2007年以来山东省临沂、安徽省阜阳和河南省商丘等地先后暴发该病，并出现重症和死亡病例，之后在全国各省、市、自治区均有发病报道，流行形式日趋严重，但不同区域的流行模式及强度存在差异，南部、东部省份手足口病尤为高发；农村儿童的发病率明显高于城市。2008至2016年我国共报告手足口病约1 625万例，平均年报告病例数约180万，报告重症病例14.53万例，死亡3 500余例，手足口病给我国儿童生命健康带来了严重威胁^[2]。

据估算，我国每年由EV-71感染所致重症和轻症手足口病病例的费用分别为1.8亿元和10亿~ 20亿元^[3]。由于存在漏报漏诊，疱疹性咽峡炎和部分神经系统感染未纳入报告，且未计算长期后遗症病例，故实际经济负担可能远高于此。Wang等^[4]报道2011年上海市0~9岁儿童手足口病经济负担大于4 960万元，人均费用1 346元。2011至2015年北京市儿童手足口病经济成本估算轻症病例1 341元/例，重症及死亡病例12 024元／例^[5]。手足口病已成为我国儿童重要的公共卫生问题。

二、病原学变迁

20世纪80至90年代我国流行的手足口病病原体以CA-16为主；2007年后，EV-71成为主要病原体。2008至2015年，全国共报告约57万例手足口病实验室诊断病例，占所有报告病例的4%。实验室诊断病例中，EV-71、CA-16和其他肠道病毒阳性比例分别为44%、25％和31%^[6]。不同年度手足口病病原构成存在差异，但重症和死亡病例中始终以EV-71为主。全球循环和流行的EV-71已经划分为7个基因型（A~ G）和14个亚型（B0~ B7，C1~ C6），其中B和C基因型是目前全球流行的优势基因型，我国近年流行的EV-71感染以C4基因亚型中C4a进化分支为优势基因型^[7]。

自2013年以来，部分地区柯萨奇病毒A组6型（CA-6）、柯萨奇病毒A组10型（CA-10）有增多趋势，在我国一些省市，CA-6甚至已经超过EV-71和CA-16成为导致手足口病的主要病原体^[8]。应特别强调，不同肠道病毒感染引发的手足口病其临床表现有一定差异，肠道病毒各型之间也无交叉免疫力，故不同血清型肠道病毒可以混合感染，也可再次发病。

三、重症手足口病发生机制的研究

肠道病毒在人体内具有广泛的受体，病毒感染人体后可与不同靶组织的受体相结合，在各个组织和器官的细胞中复制并引起一系列组织病理改变和应激反应，从而出现各种不同的临床表现。在手足口病暴发流行初期，对重症病例的发生机制认识尚不清楚，患儿迅速出现的循环衰竭和急性肺水肿、肺出血常与病毒性心肌炎合并心力衰竭及心源性肺水肿或重症肺炎混淆，导致治疗方向的偏差和混乱。目前发现EV-71的某些基因亚型（C4a等）导致临床重症和死亡病例的比率明显高于其他基因亚型，显然与其噬神经特性和引起的神经系统损害密切相关^[9]，EV-71是除脊髓灰质炎病毒外最易侵犯中枢神经系统的肠道病毒。脑干脑炎及交感神经过度兴奋、细胞因子炎症风暴引发的神经源性肺水肿及循环衰竭是重症手足口病患儿的主要死因，病理生理过程复杂，是中枢神经系统受损后神经、体液和生物活性因子等多因素综合作用的结果^[10]。

四、诊治进展

1．临床表现：

手足口病的典型临床表现为发热、皮疹和咽痛。近年观察到，某些型别的肠道病毒如CA-6和CA-10所致皮损较重，皮疹可表现为大疱样改变，伴疼痛及痒感，且不限于手、足、口部位^[11]，应引起临床医生重视。部分患儿可以有脱甲表现，多在发病后2~ 4周，表现为自甲中部偏近端开始空甲或破坏，变白，然后慢慢与甲床分离并脱落，新甲于1~ 2个月内长出。

2．重症早期识别与治疗进展：

2008年5月2日手足口病正式被纳入法定报告传染病，按丙类传染病进行管理。原国家卫生部制定了2008版'手足口病诊疗指南'^[12]，该指南将手足口病分为普通病例和重症病例，提出了普通病例和重症病例的不同治疗原则以及重症早期预警指标。'手足口病诊疗指南2010版'^[13]又将重症病例进一步分为重型和危重型，界定了普通病例和重症、危重症病例的诊断标准，进一步细化了治疗措施，尤其对一般重症患者静脉注射丙种球蛋白（IVIG）的应用推荐更为谨慎。随着对重症病例发病机制认识的深入和救治经验的增加，2011年原国家卫生部再次颁布了'肠道病毒71型感染重症病例临床救治专家共识'^[14]作为对2010版指南的补充，该共识对EV-71感染手足口病进行了更加细化的临床分期和分型，强调应根据临床各期不同病理生理过程，采取相应救治措施，进一步规范了治疗和临床管理路径，避免了流行早期社会上对手足口病'谈虎色变'、大量普通病例住院治疗、用药不规范等混乱局面。经过临床观察已经总结出一些早期识别和判断重型病例向危重型转化的预警征兆，在各级卫生部门的推动下，对基层医院的医护人员开展了大量多种形式的培训工作，重危病例的漏诊、误诊率及病死率已明显降低。

3．治疗进展：

目前尚无治疗手足口病的特效药物。对神经系统受累患儿及时收住院给予降颅压、降温等对症处理多数可阻断病情进展，预后良好；危重患儿应及时收住儿童重症监护病房（PICU），在出现心肺功能衰竭的早期征象时，及时应用血管活性药物、尽早气管插管机械通气是降低病死率的关键措施。此外，基于文献报道和多数临床专家经验，IVIG治疗可能有缩短手足口病病程、阻断病情进展的作用^[15]。其疗效机制可能与IVIG来自健康成人静脉血，而我国成人手足口病隐性感染普遍,体内有肠道病毒特异抗体可直接结合或中和病毒有关；IVIG还能抑制补体介导的过度炎症反应，降低炎性介质浓度，起到免疫增强和免疫调节的双重作用^[16]。但目前仍无大样本、强证据对照研究来证明IVIG的疗效。指南和共识均明确指出手足口病第2期不建议常规使用IVIG，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例方考虑使用，第3期危重患者应及时应用。手足口病患者是否应用糖皮质激素在国际上也一直备受争议，中国台湾的治疗方案中对危重病例的治疗也未提及激素。我国有前瞻性、多中心研究发现，重症及危重症EV-71感染患儿中，肾上腺皮质功能不全发生率较高，且EV-71感染危重患儿更容易出现肾上腺皮质功能不全^[17]，提示部分重症和危重症患者可能需要适量补充外源性激素治疗。但糖皮质激素有抑制细胞和体液免疫功能的作用，可能导致病毒清除延迟或病毒扩散的不良反应同样不容忽视，因迄今缺乏相关临床随机对照研究，故激素治疗是否有效以及给药时机、剂量等诸多问题有待进一步动物和临床试验研究。尽管尚无具体推荐建议，国内多家医院已将床旁血液净化、体外膜氧合探索性用于危重手足口病患者的治疗，其疗效有待进一步评估。随着对手足口病认识和研究的深入，国家卫生与计划生育委员会组织专家近期对'手足口病诊疗指南（2010版）'进行了修订，2018版指南的发布将会进一步加强全国手足口病规范化医疗救治工作。

4．疫苗研发：

我国自主研发的EV-71型灭活疫苗于2016年正式上市，其三期临床试验已显示出理想的有效性和安全性^[18,19]。EV-71型灭活疫苗的问世是手足口病防控的重大突破和进展，对有效降低我国儿童EV-71感染手足口病的发病率，尤其是减少该病的重症及死亡病例具有重要意义。EV-71和CA-16双价灭活疫苗正在研发阶段，相信随着这些疫苗的逐步上市，将对手足口病的有效防控起到更大推动作用。

五、问题与展望

因肠道病毒传染性强、传播极广，手足口病在我国仍长期处于高发态势，其防控工作仍存在巨大挑战。抗生素、糖皮质激素、IVIG等滥用现象仍不同程度存在。但纵观过去的10年，手足口病的暴发流行也促使我国儿科重症医学快速发展，救治水平已取得瞩目的成就，手足口病总体病死率和重症病死率分别从2008年的0.26‰和11.5％降低至2016年的0.08‰和1.3%^[2]。需要注意的是，近年我国CA-6、CA-10等感染所致手足口病例增多趋势明显，且多有重症危重症的发生^[20]，应加强其病原学监测及临床特点的研究。EV-71型灭活疫苗广泛应用后对该病流行趋势及优势病原体的影响也有待进一步关注。

   参考文献（略）