非小细胞肺癌（NSCLC）放射治疗领域在2015年出现了一些具有重要意义的临床研究和证据，令人欣喜，不仅为临床决策提供了更多的参考依据，同时也揭示了后续研究和探索的方向。
| 冯雯 傅小龙 |
| 上海市胸科医院放射治疗科 |
既往回顾性分析,Ⅰ期和Ⅱ期研究提示对于可手术Ⅰ期NSCLC，SABR可取得接近手术的疗效。2015年发表在柳叶刀肿瘤上一项2个研究汇总，对比SABR和肺叶切除在可手术Ⅰ期NSCLC的Ⅲ期随机研究，分别是MD. Anderson癌症中心发起的国际多中心临床研究（STARS）和荷兰开展的全国多中心临床研究（ROSEL）。58例入组，手术组及SABR组的3年OS分别为79%和95%；3年无复发生存率分别是80%和86%。SABR组中3级毒性反应发生率较手术组低。结果提示SABR在可手术Ⅰ期患者中应用的耐受性好，OS可能要优于手术，可作为可手术Ⅰ期NSCLC的重要治疗选择。然而，该研究也引起了广泛的关注和质疑。问题主要是：提前终止的临床研究汇总分析；入组病例太少；部分患者无病理；部分患者病理分期、淋巴结分期和手术指征不明确；手术组中非肿瘤相关死亡率高、胸腔镜手术使用率低；随访期短；手术组疗效与历史对照比较偏低等。尽管存在以上问题，勿庸置疑的是该研究给我们带来了更多的启示。SABR副作用小，具有不差于手术的疗效，因目前临床证据可能存在样本量限制和选择性偏倚，仍需要更大样本的随机研究。该研究另一贡献在于为进一步开展此类研究具备了伦理基础；患者及家属参与研究的依从性显著提高。目前，美国、英国和中国正开展更大样本的Ⅲ期研究对比SABR和手术的疗效差异；同时，SABR需要在高水平技术平台上实施，不同放疗技术实施的SABR疗效差异以及SABR的患者选择和远处转移管理问题是进一步个体化精准医学研究的方向。
PORT对R1/R2切除患者的价值得到证实 2015年JCO上一项大样本回顾性研究结果提示PORT对不完全切除NSCLC能提高生存疗效，病例资料来自美国国立癌症数据库（NCDB），选择2003-2006年1304例Ⅱ～Ⅲ期pN0-2 NSCLC接受肺叶或全肺切除、不完全切除者进入生存分析，PORT组和未放疗组的中位生存时间分别是33.5月和23.7月，5年OS分别是32.4%和23.7%，多因素显示PORT组相比未放疗组降低20%死亡风险，PORT在各N分期亚组中均有明显生存获益。该研究结果说明并验证了若手术切除状态为R1或R2切除，无论N分期的状态，PORT实施具有生存获益的价值。
PORT对R0切除pN2期患者的价值更加明确 若在手术完全切除状态下，既往临床研究发现若不行临床期别的区分来实施PORT，并未发现有临床疗效提高；若针对Ⅲa（N2）期患者，即使手术完全切除的状态下，PORT具有生存获益的可能。2015年发表在JCO上一项来自NCDB研究分析，4971例患者中接受PORT共1850例，在平衡了预后因素的影响后，结果显示对这组经辅助化疗的pN2期患者，PORT能够提高OS。但根据既往文献报道，pN2患者完全手术切除术后局部区域复发风险是30%～40%，将这部分局部区域复发高风险人群筛选出来，从而指导个体化精准PORT的实施仍是我们后续研究的方向。
Ⅲa（N2）的新辅助放疗的价值仍有争议 Ⅲa（N2）的新辅助治疗中，关于新辅助化疗的地位是比较确切的。而新辅助放疗的价值一直是争议较多的问题。来自于欧洲多中心的SAKK16/00研究给我们提供更多需要思考的空间。该研究比较两种不同新辅助治疗（新辅助化疗 vs 新辅助化疗联合放疗的序贯治疗）对Ⅲa（N2）期是否存在疗效差异。结果显示毒副反应方面两组无显著差异。新辅助化放序贯治疗的临床疗效并不优于新辅助化疗组。但该研究也存在一定局限性：样本量相对小，统计效力存在欠缺；新辅助治疗中放疗参与组采用化放疗序贯治疗而非同步放化疗；采用的化疗方案剂量高，导致放疗完成程度差，如此高的化疗剂量并不适合中国人群，故在中国人群难以重现；参与中心多，时间跨度11年，面临放疗质量控制、质量保障的担忧；由于N2患者手术参与价值并不肯定，以基于手术为基础的临床综合性治疗是否能够找到最佳综合治疗策略仍步履艰难。
手术参与的价值仍未明确 2015年JCO报道了ESPATUE研究结果，该Ⅲ期临床研究入组可手术的Ⅲa（N2）期和部分ⅢB期患者，经诱导化疗和超分割同步放化疗后，评估根治性手术和根治性同步放化疗的疗效。结果提示这两种治疗策略的疗效无显著性差异。该研究由于患者入组慢等原因而提前终止，但值得肯定的是采用这两种治疗模式5年OS均维持在40%以上。因此，这两种综合治疗策略均可用于Ⅲ期患者。
同步放化疗仍是治疗的核心，但提高疗效困难重重 对于局部晚期NSCLC若内科和肿瘤条件适合，其标准和核心治疗是放化疗同步治疗。若无法耐受同步化放疗，序贯化放疗优于单纯放疗，若无法耐受化放疗综合性治疗，单纯放疗是标准治疗。
巩固化疗的价值并不明确现有证据并不支持在化放疗同步治疗之前加诱导化疗和之后加巩固化疗能提高患者生存疗效。2015年JCO发表一项Ⅲ期临床研究显示对于局部晚期、不可手术的Ⅲ期患者，同步放化疗后加巩固化疗较单纯同步放化疗未进一步提高临床疗效。
最佳放疗剂量强度是研究热点 RTOG 0617在常规分割条件下将放疗物理剂量由60 Gy提高到74 Gy并未提高同步放化疗的疗效。然而，在新放疗技术条件下，局部晚期患者同步放疗剂量递增研究的探索仍在继续，是2015年美国放射肿瘤协会大会（ASTRO）热点问题。
化疗方案的选择是临床关心问题 VP-16+DDP（EP）和泰素＋卡铂（PC）仍是目前与放疗同步应用最常见的化疗方案。来自于美国退伍军人健康登记系统信息显示：EP与PC生存疗效相似，但EP同步应用副反应大。2015年WCLC报道关于同步化疗方案疗效的系统综述提示：EP和PC方案疗效相当，EP血液学毒性较PC高，但3/4级食管炎和肺炎发生率上无差异。近期一项系统综述显示培美曲塞同步放疗应用有效，且与铂类联合足量应用是安全的。Proclaim研究结果显示，培美曲塞+DDP联合放疗加单药巩固化疗有延长PFS趋势且药物相关3/4级不良反应发生率低，但经济成本相对提高，但遗憾的是总体上仍是阴性结果。
在单发或转移灶≤3个脑转移的治疗中，立体定向放射外科（SRS）或手术（S）是重要的局部治疗手段和方法。对于SRS或手术后是否需要辅助全脑放疗（WBRT），主要有两项研究结果的报道。来自于欧洲的一项临床研究结果显示对于1～3个脑转移灶患者，术后或SRS后辅助WBRT能够减少颅内复发，但未能转换成生存获益。来自于美国N0574试验的研究结果显示，SRS后辅助WBRT治疗与对照组相比能够提高颅内肿瘤控制水平，伴有一定程度回忆功能的影响，但并未提高OS。根据目前证据：①S+WBRT或SRS+WBRT组较单纯WBRT组有更高的颅内肿瘤控制和更长的OS，特别是对于单发颅内转移患者；②虽然S+WBRT或SRS+WBRT组较单纯S或SRS组有更高的颅内肿瘤控制，但是OS并未延长。因此，针对颅内单发或脑转移灶数目≤3个的治疗，SRS仍是核心治疗。
近来，研究显示放疗除作用于局部受照射的肿瘤组织外，还能对远处的转移肿瘤组织产生抑制作用。局部肿瘤受射线照射后，对免疫系统的影响似乎是这一效应的推动者。2015年发表的一项研究发现局部放疗联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）应用能观察到远离放疗区域的肿瘤退缩，该研究先后纳入共70例具有至少3个转移灶的实体瘤患者，某个转移灶接受放疗并同时接受GM-CSF。研究显示联合治疗的安全性、耐受性良好。发生远隔效应者对比未发生者，总生存期显著延长。但GM-CSF促进放疗远隔效应作用的机制仍有待进一步研究。2015年Nature报道提示将免疫检验点抑制剂联合放疗，将取得更显著的疗效，研究发现联合抗体和放疗，可以通过不同的，非重复性的机制，有效地促进抗肿瘤免疫。但临床实践中，放疗联合免疫治疗面临着很多挑战，如最佳组合、最佳时机、分割模式、总剂量、照射部位以及适合治疗的患者选择标准等。因此，放疗联合免疫治疗是值得探索的重要方向。
来源：肿瘤医学论坛
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