作者 詹姆斯·伯恩（James Byrne）
2010年9月3日
人们都知道癌症。世界卫生组织称，各类癌症在2007年共导致800万人死亡，而到2030年这一数字预计会达到1200万。然而与其他重大疾病不同的是，癌症并不局限于一个大陆或一类社会经济群体；同为世卫组织列出的十大疾病，癌症也不像其他疾病那样可以通过注射疫苗或服药来治疗。癌症需要通过做手术、化疗或放疗来治疗，而所有这些治疗过程都会极大地伤害病人的身体，并且这些伤害常常会持续到治疗完成之后。不过在最近，致力于用特殊细菌作为治疗方法的新研究越来越受欢迎。研究可能给癌症治疗带来新的选择——经济，更易实施，无创，并且对于一些病例可以达到完全缓解（如果现行研究准确的话）。
图1 显微镜下的艰难梭菌
用细菌治疗癌症的最新进展表明这是一种新理念，然而事实上将细菌当做潜在治疗手段的记载可以追溯到19世纪末到20世纪初。当时，患有坏疽和急性蜂窝组织炎（现在称为丹毒，又叫圣安东尼热麦角中毒）的病人，其身上的肿瘤不治自愈了。在这段时间人们记录了一些有重要意义的现象：
“我发现一个颈部恶性原细胞肉瘤的病例。在切除肉瘤的手术过程中发现肉瘤中包含颈部深层组织，所以无法将其切除。这位病人患有两处丹毒。在患丹毒期间，颈部的肿瘤完全消失，出院时该病人已经完全恢复了健康。我跟踪记录了这位病人的情况，发现直到7年后他依然健康。”——威廉姆·科利医生，1920年。
对细菌的利用限于某些种类的癌症，因为这种疗法只适用于治疗那些大到一定程度以致中心开始坏死的肿瘤。随着肿瘤细胞的生长，它们必须与周围的细胞争夺养分。为此，癌细胞通过变异绕过了各种细胞生长检验点，例如检查分裂前DNA的状况否良好，是否可以开始释放加速细胞生长的因子。这些最终导致肿瘤性肿块的形成。
这给肿瘤造成了麻烦。由于养分特别是氧气只能通过毛细血管扩散，如果额外的组织形成于毛细血管之间，并将这些毛细血管彻底分开，那么位于养分扩散不到的部位的组织就会坏死。
这是生长中的肿瘤所面临的困扰，由于癌细胞被濒死的细胞所包围，所以它必须寻找一种常规途径来输送养分，这种途径被称为血管新生。血管新生可以直接长出血管，缺氧细胞的存在和生成血管的信号也是血管新生的必要条件。几乎在所有直径大于1 mm或距离最近的血管超过100 mm的肿瘤中，癌细胞都表现出促进血管新生的能力。
图2 多数肿瘤都萌发于正常组织中（休眠状态）（图a）直到周围环境中摄取的养分不能满足其需要，细胞在快速分裂的同时开始死亡。细胞的死亡大部分是由于缺氧，从而触发了血管新生，而血管新生可以提供大量的营养储备，供给肿瘤的进一步生长。血管新生始于血管周围的剥离和血管增生（图b），继而生成芽生式血管（图c），发育为血管并成熟，继而补充血管周细胞（图d）。随着肿瘤的生长血管会持续形成，并专门为肿瘤中缺氧及缺少养分的部位补充必须的营养和氧气（图e）。
通过新生的营养补给线，恶性肿瘤会持续生长，但肿瘤最终还是会长得太大以至于其中心部位太过远离血管，这部分肿瘤中心的细胞会由于得不到养分的供给而走向死亡。
这种包含死亡或坏死结节（坏死可在肿瘤组织中心发展为一个大的堆积或若干个小的病灶）的大型肿瘤十分常见，在很多病例中作为原发性肿瘤发生转移的标志。因此这类肿瘤成为治疗感兴趣的目标位置，尽管恢复性治疗并不直接处理坏死部位本身。
传统疗法当前所表现的局限性是众所周知的，而这很大程度上源于疗法本身的属性。化疗和放疗的机制是杀死快速生长的细胞，包括癌细胞，但也包括其他生长速度较快的细胞，这些治疗会引起脱发、免疫系统衰竭、疲劳及生育方面的问题。由于无法给治疗定位，因此在治疗的同时会造成很多组织损伤。自然地，人们提出如果有一种方法能够为化疗或放疗定位，那么治疗的毒性会极大地降低。然而怎样才能将治疗仅限于肿瘤部位呢？
这就是细菌体现价值的时刻了。梭状芽孢杆菌、单核细胞增多性李斯忒氏菌、沙门氏菌这样的细菌在有氧环境下难以正常生长甚至根本无法生长，因此在人体内，它们只出现在坏死的部位。
早期研究最为关注的细菌是单核细胞增多性李斯忒氏菌。按当时的能力，一种可能的疗法是用抗生素控制感染的同时允许革兰氏阳性需氧菌完成正常的侵入周期。这种方式十分原始，但在一些病例中的确对肿瘤起到了抑制作用。为了证明疗效，人们对李斯忒氏菌进行了重组，使其表达肿瘤特异性抗原，用于接种肿瘤疫苗并取得了良好的效果，但是这一疗法仍然没有解决特异性的问题，因为李斯忒氏菌无法定位在肿瘤上，而且事实上其更倾向于生长在有氧环境，而非肿瘤及其周围组织所处的缺氧环境。
为了增强这种潜在疗法的特异性，人们尝试了不同的厌氧菌，并关注细菌在肿瘤中心坏死部位的增长情况。一种被广泛研究的种类是一种革兰氏阴性兼性厌氧菌——沙门氏菌。尽管可以侵入所有细胞，特别是肠道细胞，但研究发现其重组缺少氨基酸片段的合成体系更适于在肿瘤的坏死中心。若加以进一步的修饰，例如去除类脂质A（高度免疫性脂多糖的组成成分）合成体系，可以令细菌更加安全，在占据肿瘤坏死部位的同时不易在宿主体内扩散。
然而给病人服用活体活性培养的侵袭性病原体依然存在风险，随着时间的推移，另一种较为安全的选择又一次流行起来。
最近，研究者开始追溯早年间对于细菌与肿瘤相互作用的记载，以得到一种具有最优特质的品种用于肿瘤治疗。梭状芽孢杆菌是一类专性厌氧菌，需要在缺氧环境才能生存和生长。这让它们成为定位坏死组织的完美选择，而且不会引起全身性疾病。
梭状芽孢杆菌还有一项绝技有待研究者去发掘利用。梭状芽孢杆菌属于孢子菌，因此只有在坏死组织里才可以有代谢活性，在其他地方则表现为惰性。由于孢子菌的一次接触不会对扰免疫系统产生太大影响，服用孢子菌会比侵袭性病原体安全很多，这是一项非常重要的优势。
将梭状芽孢杆菌作为治疗手段是一种早期控制癌症的方法。沃捷（Vautier）这样的研究者早在1813年就已经观察到患有坏疽的病人在死于坏疽前其肿瘤会痊愈。但那时人们并不知道造成坏疽的病原体是什么。随后的100年间，研究并没有取得太多进展。直到20世纪50年代，在对大鼠的实验中实现了对肿瘤的清除，然而由于得不到非致病性的品系，实验动物通常会在治疗期间死去。
缓慢的进展使得研究人员纷纷放弃了这一领域转而研究其他课题，与此同时，非致病性梭状芽孢杆菌在50年代末60年代初被识别出来。60年代中期，摩斯-摩斯（M?se and M?se）取得了另一个巨大突破。在肿瘤模型的实验中，肿瘤在被直接注射了环境中的非致病品系丁酸梭菌（曾改名为溶瘤梭菌，之后又改为生孢梭菌）的孢子后出现了衰退，在一些病例中病情得到缓解。摩斯-摩斯观察到，在注射孢子后“肿瘤明显变软，触诊有波动感”，而且最终肿瘤会“破裂……（流出）……棕褐色类似稀脓水的液状坏死组织”。
这些现象表明即使是非致病性品系也会引起一些肿瘤中坏死中心边缘细胞的死亡，人们开始认识到这种细胞死亡是细菌代谢产生的毒物累积导致的。
尽管在过去的20年中有了一些乐观的新发现，然而用纯粹的细菌疗法治疗癌症并不能完全解决问题。真正的出路是将细菌治疗与传统手段相结合的联合疗法。
梭状芽孢杆菌疗法被普遍认为是治疗癌症的最佳手段，但是对其基因的操控一直无法实现，这意味着人们只能依靠环境中的品系，变异也就不可避免。不久前，随着操控工具的问世，对抗癌症的细菌疗法研究进入了崭新的阶段。
现今的大量研究使得人们可以改变梭状芽孢杆菌的种类，使其可以表达诸如胞嘧啶脱氨酶（CD）或胸苷激酶（TK）这样的前体药物转化酶。CD将无毒的5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性的5-氟尿嘧啶，而TK则可将无毒的羟甲基无环鸟苷磷酸化，转化为活性有毒物质。
化疗通常通过静脉注射给药，药剂在作用于快速增殖的细胞之前就会扩散到病人全身。但在有了能产生前体药物转化酶的梭状芽孢杆菌，就可以注射高浓度的无毒前体药物，直到细菌表达了这些酶，药物才会被转化并产生毒性。
联合疗法表现出显著的发展潜力，现在有很多研究小组在努力将这种手段用于癌症治疗的前沿。
至于是否能证明厌氧菌治疗癌症的疗法的效果像期望的那样取决于氧气的浓度，这一点仍有待观察。联合疗法最终可能发展为一种对肿瘤进行内外夹攻的新手段——化疗药剂由外到内，细菌由内到外并在缺氧部位形成孢子。
参考文献
(见原文)
图片提供: Image of Clostridium difficileby Janice Carr, Public Health Image Library. Angiogenesis figure and legend adapted from Bergers, G. & Benjamin, L. E. (2003). Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 3, 401-410.
作者介绍：詹姆斯·伯恩是阿德莱德大学微生物和免疫学科博士三年级学生。他的研究方向是关于肺炎链球菌多糖辅聚合酶蛋白的功能及通过其相互作用实现对生物合成封装细菌的荚膜多糖的控制。综合运用诱变筛选、蛋白质相互作用分析及体外实验，詹姆斯期待能更好地理解这些蛋白质——特别是CpsC —— 的作用。更多地了解这些系统有助于发展新型抗菌剂，这种抗菌剂可以扰乱胞外多糖的聚合和连接过程，而对很多有机体来说这都是一种已知的毒力因子。詹姆斯还担任传染病主题博客《每周疾病》（Disease of the week）的撰写和维护工作。
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