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新研究发现，胚胎发育过程中产生的嵌合突变（Mosaic mutation）是导致自闭症谱系障碍（ASD）的原因之一。
近日，来自美国波士顿儿童医院、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员在《自然神经科学》杂志上发表了两篇论文。他们发现，胚胎发育过程中产生的嵌合突变是导致自闭症谱系障碍（ASD）的原因之一。
这一发现为探索ASD的遗传机制开辟了新领域，最终或将成为ADS诊断的有效依据。
嵌合突变（Mosaic mutation）是干细胞分裂时产生的“错误”，只影响人体的一部分细胞，不会遗传给下一代。但胚胎发育过程中发生的嵌合突变可能会出现在大脑，影响神经元的功能。突变发生的越早，携带突变的细胞就越多。
在第一项研究中，科学家们使用深度、超高分辨率全基因组测序，描述并量化了ASD患者和非ASD患者额叶皮层的嵌合突变。
结果表明，大多数人的大脑都存在嵌合点突变（单个碱基改变）。胚胎在每次细胞分裂时都会产生几个点突变，大约一半人至少有2%的脑细胞携带潜在有害的嵌合突变。
然而，在ASD患者的大脑中，嵌合突变更有可能影响对大脑功能有关键作用的基因组部分。具体来说，它们倾向于发生在调控基因表达的“增强子”区域。
该论文的第一作者、波士顿儿童医院的Rachel Rodin医学博士说：“在自闭症患者的大脑中，基因突变的累积速度与正常人相同，但它们更倾向于发生在增强子区。这可能是因为增强子往往存在于松弛的DNA中，更容易暴露，因此更容易在细胞分裂时发生突变。”
在第二项研究中，科学家首次大规模地调查了嵌合突变ASD患者的拷贝数变异（CNVs），研究涉及大约12000名ASD患者和5500名未受影响的兄妹血亲的血液样本。与单基因点突变不同，CNVs指一个染色体上可能包含多个基因的整段缺失或重复。
最终，研究小组在ASD组中发现了46个嵌合CNVs，而对照组中只有19个。值得注意的是，ASD患者更可能发生大型CNVs，其中一些涉及25%（甚至更多）的染色体。与对照组的59万个碱基相比，ASD组的CNVs中位数超过780万个碱基。
这篇论文的第一作者、麻省理工学院的博士生Maxwell Sherman说：“患有自闭症的孩子具有大型CNV——通常会攻击几十个基因，其中很可能包括对发育至关重要的基因。如果CNV在所有细胞中都存在，很可能是致命的。”
该研究还表明，CNVs越大，自闭症越严重；而已知与自闭症相关的小型CNV以嵌合模式出现时，不会造成自闭症。
Walsh说：“这表明，突变的规模足够大才会患上ASD。大型CNVs改变了神经元的行为。”论文第一作者、布莱根妇女医院的Po-Ru Loh博士补充道：“但我们还不知道哪个细胞部分是重要的，或者哪些特定的染色体是最易受影响的，随着更大规模的基因组测序，我们期待得到一些更精确的见解。” 以上研究结果为不断演变的ASD之谜提供了新线索，加深了我们对ASD遗传机制的进一步理解，最终可能会被纳入自闭症儿童的诊断测试中。
编译：花花
审稿：西莫
责编：陈之涵
期刊来源：《自然神经科学》
期刊编号：1097-6256
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2021-01-advances-autism-based-mosaic-mutations.html
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