常见的几种常染色体隐性遗传性小脑性共济失调

Ataxia来源于希腊语' a taxis'，a- lack of + taxis-order，意为'没有秩序或协调不能' 。共济失调是指肌力正常情况下出现的运动协调障碍，临床表现为肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，不能维持躯体姿势和平衡。共济失调主要由小脑和(或)与小脑联系纤维结构(特别是脑干)受累病损所致。典型共济失调表现如下：

• 肢体或躯干的共济失调 Ataxia (appendicular or axial)
• 辨距不良 Dysmetria
• 协调困难 Dyssynergia
• 轮替运动障碍 Dysdiadochokinesia
• 反跳现象 Rebound Phenomenon
• 构音障碍 Dysarthria
• 震颤 Tremor
• 姿势和步态不稳 Titubation and increased postural sway
• 张力减低 Hypotonia
• 无力 Asthenia
• 眼震 Nystagmus以及其他眼球活动障碍

常染色体隐性遗传性小脑性共济失调(ARCA)是一类复杂的、具有异质性和致残性的神经遗传退行性疾病，多见于儿童和成人早期患者。小脑性共济失调(CA)的患者可能同时有中枢和外周神经系统受累，也可能具有神经系统外的症状和体征。CA患者除了共济失调以外的常见神经系统症状包括：

• 周围神经病(踝反射减弱或缺失和振动觉缺失，(如视频1)

• 运动障碍，如舞蹈症和肌张力障碍(如视频2)、眼动异常(视频1、2、3均可见)

• 锥体束征，如病理征阳性、反射亢进、痉挛状态(如视频1)

• 智力低下或认知功能障碍

• 癫痫

▲视频1：FRDA患者的步态障碍是由小脑性共济失调和感觉性共济失调共同引起的，表现为行走时不失衡、蹒跚和转向困难。因患者直线行走困难，在行走时需要扶着墙壁以防止跌倒。患者在指鼻试验和对指试验检查中表现出辨距不良，在双脚并拢站立时出现姿势不稳。由于感觉性共济失调影响，患者闭眼后，就会更加姿势不稳、失去平衡，甚至跌倒。由于固视不稳导致视跟踪扫视诱发的眼震和方波急跳，此外还可以见到下肢腱反射消失和巴宾斯基征阳性。视频2：伴眼球运动不能共济失调1型(AOA1)患者的手部和躯干的舞蹈样动作、伴有颈部肌张力障碍。视频3：共济失调毛细血管扩张症(AT)患者的右向水平凝视诱发的眼球震颤、鼻/颞侧眼结膜毛细血管扩张。视频4：AOA1患者的头眼反射分离，在患者转头期间，可以观察到眼球跟随头部运动的延迟。

除了少部分遗传性代谢病(像非酮症高血糖、丙酮酸脱氢酶缺乏症等)。急性起病的CA时，首先应考虑小脑卒中、小脑脓肿、脑膜炎、维生素B1缺乏和药物中毒等亟需诊治的疾病(见表1)。然后在通过全面检查排除获得性、亚急性或慢性CA，例如小脑肿瘤、副肿瘤综合征、克雅氏病、Whipple病、乳糜泻、自身免疫性甲状腺炎以及与谷氨酸脱羧酶抗体相关的CA等疾病后，若遇渐进加重CA时，则应该重点考虑神经退行性疾病。

表1，急性小脑性共济失调

诊断	检查	初步治疗
酒精中毒	酗酒史、肝酶升高	戒酒，补充维生素B1
维生素B1缺乏症	血清维生素B1水平下降	补充维生素B1
药物(如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、锂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲硝唑、胺碘酮)	相关服药史，血药浓度异常	停药
有毒物质(汞、铊、铅、甲苯、有机溶剂、杀虫剂)	毒物暴露史	停止暴露
小脑缺血或出血性卒中	神经影像学检查	卒中单元治疗
多发性硬化	神经影像学检查	免疫调节
基底节区脑膜炎(结核或李斯特菌)	神经影像学检查、CSF细胞学检查	抗生素
小脑炎(VZV病毒、麻疹、流感、流感、JC病毒、百日咳)	神经影像学检查、CSF、血清病毒学	抗病毒，如阿昔洛韦用于VZV感染
小脑脓肿	神经影像学检查	抗生素，外科引流

常见的常染色体隐性遗传性小脑性共济失调

1.Friedreich共济失调(FRDA)

Friedreich共济失调(FRDA)多数为9号染色体上frataxin(FXN) 基因内GAA重复序列扩增致病。疾病进展和严重程度与GAA重复扩增数目有关。FRDA在西方国家是患病率最高的ARCA，约占1/2。通常在青春期起病，但发病年龄跨度可从2岁至70岁以上不等。多数患者在20岁时需依靠轮椅活动，而心衰是导致死亡最常见原因。

• 典型表现：进展性神经功能障碍(包括表现为小脑性和感觉性共济失调，构音障碍，眼震，腱反射减弱或消失，下肢无力，病理征，弓形足，如视频1)
• 其他特征：脊柱侧凸、心肌病、糖尿病
  
  
  

2.共济失调毛细血管扩张症(AT)

共济失调毛细血管扩张症(AT)是一种较为罕见的常染色体中单基因突变的隐性遗传病(突变基因为ATM基因)。其发生率为1/4万-10万，多在婴幼儿期(2-5岁)出现。临床表型与ATM蛋白活性相关，ATM 蛋白活性越高、临床症状越轻。因为AT是累及神经、血管、皮肤、网状内皮系统、内分泌系统等的原发性免疫缺陷病，由于肿瘤易感性(特别是淋巴瘤和白血病)和容易反复感染(如中耳炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、肺部)，必须密切监测病情变化。通常伴有结膜毛细血管扩张(如视频3)、头眼反射分离(如视频4)；舞蹈症、肌张力障碍或周围神经轴索损害。实验室检查：约80%的患者血清IgA缺乏，75%患者缺少IgE，50%IgG水平降低，AFP升高，部分患者CEA水平升高。

▲结膜毛细血管扩张、上臂皮肤毛细血管扩张、耳廓毛细血管扩张

3.伴眼球运动不能共济失调(AOA)1型和2型

又称“共济失调伴眼动失用症”1型和2型，是指早发型ARCA或散发性小脑共济失调伴眼动失用、舞蹈病、面部和四肢肌张力障碍、感觉运动性多神经病和认知障碍。这两种类型的AOA在ARCA病例中占比高达20%。

AOA1又称“早发型AOA”，通常在10岁内发病；AOA1认知功能损害常见，血生化可表现为高胆固醇血症和低白蛋白血症。由编码aprataxin蛋白的APTX基因突变导致。

AOA2比AOA1更常见，发病年龄更晚，在20-60岁之间发病。AOA2较少表现出认知障碍，而且只有大约50%的患者存在眼动失用症。AOA2由SETX基因突变导致。其典型表现为进行性小脑性共济失调、感觉运动性轴索神经病(98%)、眼动失用(50%)、斜视(12%)，以及其他运动增多性运动障碍。98%的AOA2患者AFP水平升高。性腺激素低减(<5%)。

▲近期有研究发现3.0 T磁共振的SWI和FLAIR像上，小脑齿状核内低信号的缺失是具高敏感和特异性的AOA影像诊断标志物。

4.常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型(ARSACS)

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型是一种特殊形式的早发性的痉挛性共济失调，是由SACS基因的纯合和复合杂合突变引起的进行性小脑和脊髓变性。于20世纪70年代后期在加拿大魁北克省Charlevoix-Saguenay地区被发现，是第二常见的常染色体隐性遗传痉挛性共济失调综合征(SACS突变在FRDA基因阴性病例中占到37%)。主要临床表现为以儿童期发病的小脑性共济失调、锥体束征阳性、周围神经病变三联征(周围神经病变也可出现较晚)。辅助检查：眼科光学相干断层扫描(OCT)检查提示视网膜神经纤维增生；头颅MRI检查小脑萎缩(小脑上蚓部明显)，脑桥基底部对称性T2低信号条带征。

▲图A、B∶脑桥双侧对称性条纹状低信号。图C∶脑桥增大 ，小脑上蚓部萎缩，胼胝体压部变薄。图D∶丘脑边缘高信号(环)

▲视频：一例泰国ARSACS患者的视频资料

ARCA的表型和基因型的异质性

多数ARCA的发病年龄、疾病进展的严重程度以及小脑外和全身体征是不同的。相同表型的ARCA可能由不同的疾病引起(如FRDA和维生素E缺乏性共济失调)。相反，同一基因突变可能导致几种不同的表型(如FXN、Polg或ATM)。FRDA可表现为早发(＜10岁)、晚发(＞25岁)和极晚发(＞40岁)。其疾病进展的速度和严重程度也差别较大。FRDA的非典型临床表现：

• 晚发FRDA(LOFA)和极晚发FRDA(VLOFA)
• FRDA伴腱反射保留(FARR)
• Acadians型FRDA
• 痉挛性截瘫型

治疗

除了维生素E缺乏性共济失调、维生素B12缺乏性共济失调、辅酶Q10缺乏性共济失调、脑腱黄瘤病、无β脂蛋白血症、发作性共济失调等有针对性特异性治疗以外，多数共济失调疾病还是对症治疗为主。

▲经验性药物、康复及物理疗法、职业疗法、言语治疗、个体化护理

▲NGS迅速发展并广泛应用于遗传性疾病的诊断，对于表型复杂的患者，全外显子测序能提高诊断率、缩短诊断时间。

参考文献：

[1]Anheim Mathieu,et al, N Engl J Med, 2012, 366: 636-46.

[2]Biswas Asthik,et al .Neurology, 2018, 90: e1271-e1272.

[3]Srikajon Jindapa, et al . Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y), 2020, 10: 1.

[4]Ronsin Solène, et al . Eur J Radiol, 2019, 110: 187-192.

[5]Chen Weicheng ,et al . Mol Med Rep, 2019, 20: 1655-1662.