脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias，SCAs）是一种常染色体显性遗传性神经系统退行性疾病，全球患病率为每10万人中有1-5例，近年来随着分子生物学技术的进步，根据基因诊断目前已有49种亚型。该病具有显著的地域性及遗传异质性，各亚型在不同地区所占比例有着明显差异。在中国大陆人群中，脊髓小脑共济失调3型（SCA3）患者约占总体SCAs患者的62.09%，其次为SCA2、SCA1、SCA6、SCA7、SCA12、SCA17。SCAs患者除了共济失调等典型的运动障碍外，还有众多非运动症状表现。例如SCA7以视力减退为其突出表现，SCA17较其他亚型更易合并有认知损害。但由于SCAs患病率较低，临床上对该病的认识较少，对该病的非运动症状的了解尤其贫乏。大多数SCAs患者常在中年发病，起病年龄大多发生在其生命的第3或第4个10年，即患者第1次注意到步态不稳的时间。然而其非运动症状可以早于运动症状数年发生。文中简要描述了SCAs患者的一些常见的非运动症状及其对患者的生活和工作带来的不良影响。认识及治疗这些非运动症状对提升SCAs患者的整体生活质量意义重大。睡眠障碍在SCAs患者中非常普遍。即便是SCA6，曾一度被认为是一种纯粹的小脑病变，现在已被重新认识为“主要是小脑”表现，且其存在睡眠障碍。SCAs患者睡眠障碍的具体表现有失眠、快速眼动（rapid eye movement，REM）期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）、睡眠中的周期性腿部运动（periodic leg movement，PLM）、日间过度嗜睡（excessive daytime sleep，EDS）及睡眠呼吸暂停（sleep apnea，SA），等。
失眠是指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。失眠的常见症状有：入睡难、睡眠质量低、易醒、健忘、日间嗜睡。有研究指出不同亚型失眠发病率有所不同，失眠在SCA3患者最常见，约占到其睡眠问题的80%，相关研究还证实其失眠的比例与患者的年龄及其运动障碍严重程度具有相关性，即在年龄较大、运动障碍较严重的患者中更为常见。有相关统计失眠在SCA1中占比约50%，SCA6约占23.8%，SCA2约占12%，但这些研究的样本量较小，需要更多的病例验证。RBD的主要特征是通过身体的运动对梦的内容做出反应，例如反复出现说梦话，大声叫喊、梦游、夜间从床上摔下来，但患者仍处于熟睡状态。多项研究发现SCAs患者存在RBD。Rodríguez-Labrada等通过多导睡眠脑电图（polysomography，PSG）对36例症状前SCA2基因携带者进行了睡眠状态研究，发现与健康对照组比较，其REM睡眠百分比和REM密度均降低，提示SCA2患者的睡眠障碍可先于其运动症状出现。SCA3患者RBD发生率同样较高，在D’Abreu等的研究调查中高达50%，即使在没有RBD的情况下，SCA3的REM睡眠百分比也会降低，表现为REM睡眠潜伏期和REM睡眠觉醒均会增加，因此当怀疑SCAs患者存在RBD时，PSG检查对明确诊断具有价值。RBD发病机制可能与去甲肾上腺素能蓝斑区、胆碱能核、黑质、下丘脑和额叶皮质的复杂损伤有关。RLS是一种感觉运动障碍，其特征是不可抗拒的移动腿的冲动，通常伴随着不舒服和不愉快的感觉。它在休息或不活动期间开始或恶化，通过运动能够部分或完全缓解，并常在夜间发生或加重。SCAs患者的RLS患病率显著高于普通人，但在不同SCAs亚型患者中患病率有所差异。据Pedroso等的研究发现SCA3患者RLS患病率最高，约为56.7%，SCA6为23.8%、SCA1为23%、SCA2为18%。SCAs患者发生RLS的概率可能会随着年龄的增加而增加，但与三核苷酸（CAG）序列异常扩增长度或共济失调起病年龄无关。相关研究认为中枢多巴胺能功能障碍是导致SCAs患者RLS的一个潜在机制。EDS被定义为“当一个人应该保持清醒和警觉的情况下出现无法抗拒的困倦”。全世界EDS患者的患病率约为20%。在SCAs群体中尚没有大规模的样本统计，但在SCA1、SCA2、SCA3中均观察到存在EDS，并且相较于SCA3，SCA1和SCA2患者更为常见。在对SCA6患者的睡眠研究中显示，与正常对照组比较，SCA6患者有更突出的EDS表现，且发现小脑在睡眠中起着动态调节作用。需要注意的是EDS可以出现在运动症状发生之前，1例48岁女性SCA1患者主诉在其45岁时因运动障碍被神经内科医生明确诊断，但其回忆在神经症状出现的前2年就出现了明显的白天疲乏困倦等EDS症状。相关研究发现EDS主要与脑干网状上行激动系统受损有关，主要集中在脑干网状上行激动系统纤维分布区域，如丘脑、丘脑-中脑交界区、延髓上部，等。因此，EDS也是多种神经系统疾病的独立危险因素。除上述常见的睡眠障碍外，SCAs患者还存在打鼾、夜间睡眠呼吸暂停、碎片化睡眠、夜尿增加、夜间肢体抽筋疼痛等症状。这些睡眠问题可能是神经退行性疾病的固有后果，具体机制仍需进一步阐明。认知损害在SCAs患者中较为常见，常表现出不同程度的认知损害、痴呆或智力低下。
一般认知能力包括记忆、语言、视觉空间功能、计算力、注意力和执行功能、情绪处理，等。SCAs患者的一般能力常有不同程度的下降。Kawai等对16例SCA3患者进行了一般认知功能评估，发现这些患者存在记忆、视觉空间结构以及语言流畅性障碍，且这些症状与CAG重复长度以及运动症状严重程度无相关性。Burke等对36例SCA1、2、3型患者进行了神经心理测试，包括智商、注意力、执行功能、语言和视觉空间记忆等方面，发现SCA1存在更加明显的执行功能障碍，同时发现各亚型患者在语言流畅性、记忆方面均存在轻度缺陷。Garrard等评估了9例SCA6患者和6例SCA3患者的一般认知功能，结果发现SCA3患者的记忆和执行功能障碍更为突出。研究结果虽不尽相同，但均提示SCAs患者存在一般认知损害。病理机制方面的研究发现在SCAs患者的脑胆碱能神经元中存在大量的神经元丢失，这可能是SCAs患者发生认知损害的原因之一。此外小脑可能通过小脑-顶叶-丘脑皮质通路进入额叶皮质，参与认知功能，因此小脑传出至皮质的缺陷可能导致了认知损害。痴呆是认知损害程度严重，患者无法独立生活。SCA17的临床症状主要是共济失调和（或）痴呆，舞蹈症也是SCA17的一个常见症状，其临床表型有时与亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）重叠，以运动障碍、精神表现和痴呆三位一体为特征。Toyoshima等对SCA17的研究发现，其认知损害程度与CAG重复次数相关。当CAG/CAA重复长度在43-50时，其中有超过75%的患者出现智力下降，在这个范围，痴呆症和舞蹈症较那些重复次数更多的个体更容易被观察到。当CAG/CAA重复在50-60时，所有患者都表现出共济失调，同样有大约75%的患者表现出智力下降，但该重复范围内锥体体征（例如深肌腱反射）和肌张力障碍表现明显增加。其他SCA亚型患者很少被诊断为痴呆，Ishikawa等报告了4例SCA3患者，发现在疾病晚期患者存在痴呆和妄想症状。Ikeda等报道了1例表现为视网膜变性和痴呆的非典型SCA3病例。抑郁症是神经退行性疾病常见的伴随症状。在SCAs患者中抑郁症状亦较为常见。一项大样本研究中发现，超过半数的SCAs参与者（52%）有过自杀想法，其中SCA3患者的自杀想法最为突出，SCA1：44.9%；SCA2：45.3%；SCA3：65.0%；SCA6：39.1%。该研究还对SCAs患者进行了长达2年的纵向观察，与共济失调的严重程度不同，发现抑郁症状随着时间的推移保持稳定，抑郁症状不会随着时间的推移而改变，也不会随着运动障碍严重程度的改变而改变。
此外，与其他非运动症状相似，SCAs患者的抑郁症状可以先于其他运动症状出现，因此有研究者提出抑郁症状亦是神经退行性变的结果。这种猜测在SCAs患者的自然病史中能够得到证实，因为不同亚型的SCAs患者病程进展速度不同，然而抑郁症的患病率并不遵循相同的发展顺序，其中SCA1最快，其次是SCA3、SCA2和SCA6，提示要考虑其他因素的影响。小脑本身病变可能是SCAs患者抑郁症状的重要原因之一，这在SCA6患者可以得到证实。SCA6患者的病理提示病变主要局限于小脑，而SCA6患者的抑郁症患病率较其他亚型升高，这支持了小脑网络参与了SCAs抑郁症状的观点。有研究提出小脑与额叶和多个脑干区域有密集的联系，因此小脑退行性变可能导致认知损害和情绪障碍，即小脑认知情感综合征。在小脑情感综合征中，抑郁反映了小脑与边缘系统连接的功能障碍或广泛的神经病变。性别与SCAs患者的抑郁症状具有相关性，Schmitz-hübsch等研究发现，男性SCAs患者常表现出更加严重和更加频繁的抑郁症状，但CAG重复次数与抑郁严重程度之间无明显关系。以上研究结果提示，抑郁症状既可以是疾病痛苦本身带来的情绪反应，也可以是SCAs神经变性的症状之一，同时抑郁症状可能对共济失调进展产生影响。自主神经功能障碍是SCAs患者常见的临床症状之一，但容易被忽视。主要有心律失常、泌尿系统障碍、胃肠功能障碍、性功能障碍、体位性低血压、出汗异常、流口水和流泪、怕冷怕热及神经电生理改变，等。参与自主神经系统调节的核团主要存在于下丘脑和脑干，例如蓝斑、孤束核、疑核、迷走神经背核、延髓腹外侧区神经元、脑桥排尿中枢和网状旁中心核。在部分SCAs患者中能够观察到这些自主神经相关核团的受损。
SCAs患者可能存在心脏神经功能调节障碍，临床可表现为自感心慌胸闷，甚至晕厥。心率变异性分析是检测临床心脏自主神经功能障碍的敏感方法。Pradhan等对SCA1、2、3亚型患者的心率变异性分析发现这些患者的心率变异性较健康对照组降低，同时该研究发现不同亚型的SCAs患者其心脏自主神经功能障碍患病率亦不相同，SCA1患者最常见为81.8%，其次是SCA2为66.7%和SCA3为60%。心脏自主神经功能障碍可在运动症状之前发生，Montes-Brown等对48例症状前SCA2患者进行心率变异性的观察和分析后发现，其中半数以上的受试者存在心血管自主神经功能障碍。对SCAs患者血压方面的临床研究较少，这或许是由于心血管自主神经功能障碍在SCAs患者中并不突出的原因所致。但直立性低血压极有可能对患者的健康带来意外伤害，例如突然摔伤等，需要引起重视。Indelicato等研究发现，SCAs患者心血管自主神经功能在很大程度上得到了保护，所有SCA2患者均未出现直立性低血压。相似的结果在拉丁美洲的SCA2患者中得到验证。有文献报道了1例SCA2患者存在明显的直立性低血压。可以猜测，尽管SCAs患者存在明显的脑干萎缩，但直立性低血压并非其主要的临床特征。泌尿系症状在SCAs患者中较为常见，如出现排尿频率的增加、夜尿次数增多、尿潴留，等。Tateno等对SCA6患者下尿路功能的研究中发现，9例SCA6患者中有3例患者表现为尿频，1例患者的逼尿肌过度活动，共有6例患者括约肌肌电图诊断为神经源性改变。同时该研究未发现泌尿系症状与CAG重复次数、共济失调等级量表（SARA）评分及病程具有相关性。Lin等在1例SCA17患者身上观察到存在排尿困难、便秘和性功能障碍，该患者的膀胱测压提示为一种不受抑制的神经源性膀胱。Ito等研究发现，与多系统萎缩患者比较，SCA6患者的逼尿肌过度活动的频率较低，排尿后残余尿较少，这有助于区分SCA6与多系统萎缩。因为在多系统萎缩患者中，逼尿肌过度活动或大量残余尿是常见的。病理机制方面，Nishizawa等在动物实验中发现小脑对膀胱功能有抑制作用。SCAs患者常伴有周围神经损害，如振动觉减退、腱反射减退和神经传导异常，等。神经电生理学检查灵敏度高，变化与病理相平行，常领先于临床体征的变化，可为脊髓损伤的程度及预后的评估、治疗方案的选择及疗效判定提供相对客观化的指标。Linnemann等对162例经基因检测证实的SCA1、SCA2、SCA3和SCA6患者进行了多中心神经传导研究，发现82%的SCA1、63%的SCA2、55%的SCA3和22%的SCA6患者存在周围神经病变，其中大多数患者同时表现出感觉纤维和运动纤维的影响，神经病变以轴突性和脱髓鞘性混合型最常见。Schöls等的研究亦有类似的发现，同时还发现年龄、病程或共济失调严重程度对周围神经受累存在影响，其中年龄因素较CAG重复长度对神经病因病变影响更大。
嗅觉减退常见于各种神经退行性疾病，相关研究发现SCAs患者存在一定程度的嗅觉障碍，尤其发现小脑与嗅觉功能联系较为紧密。Savic通过功能成像的研究发现，嗅觉刺激过程中小脑受到了激活。Fernandez-Ruiz等首次证实了以小脑损伤为特征的患者存在嗅觉功能障碍，同时在研究中发现，SCA2和SCA3患者的嗅觉损害程度没有帕金森病和阿尔茨海默病患者严重。
需引起注意的是，嗅觉和认知功能存在联系。Vázquez-Pérez等检测了53例SCA2患者和53例健康对照者的嗅觉功能，发现SCA2组的嗅觉得分明显低于健康对照组，且发现嗅觉得分与简易智力状态检查量表（MMSE）得分显著相关（P=0.03）。嗅觉测试过程中，气味的识别和辨别需要中枢神经系统的参与，被认为是认知任务。虽然不同亚型的SCAs患者其认知损害的患病率和严重程度有很大差异，但临床研究数据表明，SCAs患者大都存在一定程度的认知损害，且常会影响到嗅觉测试的结果。亦有动物实验发现，嗅觉功能活动对成年豚鼠梨状皮质神经元的表达有重要作用。这些研究结果或许为理解SCAs发病机制提供更多新的思考。SCAs患者其他的非运动症状还有听力障碍、视力损害、皮肤病变，等。
听觉损害是SCA36区别于其他SCAs的临床特征。根据听力图和脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potentials）的结果计算出纯音平均值（pure tone average，PTA）。SCA36的PTA较正常对照组和其他共济失调组明显降低，Ikeda等研究中，SCA36患者的PTA与共济失调严重程度呈显著正相关。视网膜黄斑变性和视力损害是SCA7的典型临床特征，研究发现SCA7的视力损害与CAG重复次数具有相关性。当CAG重复次数在50-55时，是SCA7最经典的类型，其特点是视觉损害和共济失调同时存在。这些症状开始于青春期，持续时间为20-40年。色觉缺陷和视网膜电流图（electroretinogram）等检查结果的异常可能提示病程为早期。而当CAG重复次数在36-43时，视觉症状出现较晚，主要表现为构音障碍和共济失调，此时视网膜很少或没有异常；视觉损害大多在60岁以后变得更加明显，患者寿命常不受影响，最年长的患者在95岁时去世。而当CAG重复次数在18-35时，患者是无视觉损害症状的。变异性红斑角化症（erythrokeratodermia variabilis，EKV）是SCA34的临床特征之一，EKV是一组以界限清楚的红斑和角化过度为特征的皮肤病变。连接蛋白基因GJB3和GJB4突变是EKV的主要病因，其与SCA34基因的相关性尚不明确。皮肤病变在法裔加拿大人SCA34家庭中发病率很高（19例突变携带者中有14例，占比73.7%）。然而这种皮肤损害发生存在地区差异性，Ozaki等报告的2例患有SCA34的日本家庭成员中未发现合并有EKV等皮肤损害。通过对SCAs非运动症状的不断了解，提高了对SCAs更加深入和全面的认识，同时也对SCAs患者的治疗提出了更高要求。生物学及遗传学技术的进步，为SCAs患者症状前诊断及产前咨询提供了可靠手段。非运动症状可出现在SCAs患者病程的各个阶段，也是降低SCAs患者生活质量的重要因素，对患者及其照护者有着深远的影响。临床上正确认识及处理这些非运动症状，对提高患者的生活质量意义重大，但仍需进一步阐明SCAs非运动症状的发病机制。
中国临床神经科学 2023年2月第31卷第1期
作者：刘一文 周浩 张良杰（安徽中医药大学研究生院）韩永升（安徽省中西医结合医院[安徽中医药大学第三附属医院] 安徽中医药大学神经病学研究所）
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