细胞自噬

2016年10月3日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，在273位被提名的科学家中，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）最后折桂，理由是发现细胞自噬的原理机制。

细胞自噬反应的机制是什么？

自噬作用（autophagy）是一个非常简单的细胞活动，字面上也很好理解：自己吃自己。

我们可以以最简单的方式来说明一下自噬作用的运行机理：

先说说细胞。

把细胞想象成一颗蛋，一颗蛋有三层结构：蛋壳，蛋清，蛋黄。相应的，动物细胞是：细胞膜，细胞质，细胞核。

细胞膜是屏障，是内外物质进出的“关卡”；细胞核是“司令部”，负责存储遗传物质，调控基因表达；而细胞质则是“生产车间”，这里悬浮着大量不同功能的细胞器，各种大分子和小分子汇聚或游荡，参与不同的细胞活动。自噬作用的场所也在这里。

在细胞质的某些部位，蛋白质和脂质分子形成一片又一片的双层膜结构，并自动卷曲，变成一个小口袋的形状，这个小口袋会把周围的细胞质给吸进去，然后开口慢慢封闭，变成一个小球，即“自噬体”。自噬体带着吞下的东西向另一种“溶酶体（lysosome）”小球靠近。溶酶体含有多种水解酶，可以分解和消化进入其内的物质，有点儿像细胞的“胃”。

当自噬体与溶酶体融合以后，溶酶体的“消化液”开始消化自噬体中的物质。消化完成后，尚可利用的分子碎片被送回细胞质，继续循环利用下去。

需要注意的是，自噬作用还有很多其他类型的运作形式，而这里所描述的这种，是目前研究的最清楚的一种，叫做 巨自噬。

细胞自噬类似于细胞内天然的回收处理系统。细胞里面大部分具有具体功能的东西，都漂浮在细胞质的液体里，这里发生的反应非常多，同时也不停地产生垃圾和废物。细胞“自噬”就是将代谢过程中产生的垃圾分解再利用。细胞吃自己的过程有点儿像蛇，大口吞下猎物后再慢慢消化。在这个过程中充当消化器官的是溶酶体，充当食物的是合成的错误蛋白、脂质、核酸、受损伤的细胞器、入侵机体的病原体等物质。吞掉垃圾以后送给溶酶，垃圾最终被消化成氨基酸，还能继续废物利用。

可能有些人会把自噬理解为细胞自杀了，或者是凋亡了，其实这完全是两个过程，细胞凋亡意味着这个细胞死掉了，而细胞自噬的时候，被自噬的细胞通常不会死，只是把垃圾清理掉。

自噬的作用

自噬作用一是清理细胞内的代谢废物。

自噬作用二是除错。细胞有时会装配出一些错误的蛋白质，这些蛋白不仅丧失了原本的功能，还可能造成其它的故障。细胞利用自噬作用将这些异常蛋白除去，以免对细胞的正常功能造成影响。当有细胞器受损时，自噬体也会将它们吞掉，送至溶酶体消化，确保不会发生非正常的细胞凋亡或坏死。

清理和除错，对于不可再生的神经细胞尤为重要。比如帕金森病和阿尔茨海默病的发生，都与神经细胞的自噬障碍或失调有关。如果我们掌握了增强自噬作用的方法，就可以有效攻克帕金森和阿尔茨海默的难题。

自噬作用可以在条件不利的情况下，让细胞以消化自身的方式渡过难关，但癌细胞也恰恰利用了这一点。在化疗或放疗后的恶劣生存环境中，癌细胞通过增强自身的自噬作用而根深蒂固，难以杀死。如果这时能够阻碍或关闭其自噬作用，就能够在很大程度上提高对于癌症的治疗效果。

自噬会影响人类的哪些方面呢？

治疗癌症方面

刚刚咱们说过，细胞的自噬和凋亡虽然是不同的过程，但它们紧密相关，就是说当自噬过程一直进行，而且进行的越来越剧烈的时候，他清理的垃圾，就不光是那些失去功能的错误蛋白质了，有时候甚至会碰触那些很重要的，能提供能量的线粒体，等到大量线粒体被消化掉以后，细胞的凋亡过程就会启动。

所以如果我们能知道怎么控制自噬过程，也许就能让癌细胞通过加剧自噬的程度，让癌细胞凋亡。但自噬对癌症是一把双刃剑，自噬的控制如果出错的话，也可能导致相反的结果，比如说一个肿瘤，它在内部、中心区域的细胞比较难获得养分，但如果自噬过程加剧的话，就会让癌细胞分解出更多的大分子，提供它养分，反而延长了这个区域癌细胞的寿命。

对神经系统疾病的治疗

我们人体中的大部分细胞总是在不断死去，又不断地生成，但是神经细胞是自从出生以后就是那么多，死一个就少一个，再也不会更新换代了。所以神经细胞能不能长寿，自噬细胞起到了关键作用。如果不能有效清除垃圾，就有可能造成帕金森、阿尔兹海默，这些病都跟神经细胞的不正常死亡有关。另外还有关于神经元修剪，虽然大部分人在婴儿时期，多余的神经元都被小神经胶质细胞吃掉了，但是现在我们也发现，自噬作用在削减神经元的过程中也起到了作用。

对病毒和细菌感染的治疗

病毒和细菌的感染是造成人类生病跟死亡的主要原因，如果这些东西在细胞膜外面，免疫细胞就可以来对付他们，但如果像病毒那样，入侵到细胞内部了，那自噬过程能不能保护细胞呢？

有一个例子就是研究HIV的，也就是艾滋病病毒，我们就发现HIV的入侵过程是先脱去外壳，病毒再钻入到细胞中，它脱去的这层外壳是一种蛋白质，这种蛋白质会诱导它附近的其他细胞发生过度的自噬，而这时候聚集在这个被入侵细胞周围的其他细胞，往往是免疫细胞，所以这些免疫细胞就会发生过度的自噬，马上就启动了凋亡程序。这么一来，免疫细胞被艾滋病病毒外壳诱导得就全都自杀了，所以人体的免疫力就全完蛋了。

延缓衰老

大隅良典还发现了人类衰老的秘密。随着年龄的增长，细胞自噬机制会逐步丧失其功能。其工作效率降低，导致有害物质大量累积，最终引发疾病。

就是说，人的衰老是由于细胞自噬机制的退化，身体没有了自我净化的能力，废旧、坏死、病变的细胞在体内越积越多，得不到清理和更新，最终导致了衰老、疾病和死亡。

限制热量摄取，能延长多种实验动物的平均寿命。动物摄取的食物越少（在保证基本营养供给的前提下），寿命就越长，人类可能也是如此。限制养料的供给（起始饥饿），细胞加速自噬，因此，当个体衰老时，限制热量的摄取，也许能提高自噬作用的效率。最新研究显示，如果能阻止自噬作用的效率降低，实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。

提高脑细胞线粒体自噬消除阿尔慈海默症

2019年2月17日讯 /生物谷BIOON /——一个国际团队（以哥本哈根大学为代表）的研究人员的一项最新研究让我们更深一步地了解了阿尔兹海默症。他们发现患有阿尔兹海默症的人和小鼠的大脑细胞的清洗过程（称为线粒体自噬）被削弱了，当他们提高小鼠脑细胞的线粒体自噬能力后，阿尔兹海默症的症状几乎消失了。

细胞什么时候会发生自噬？

正常细胞内的自噬一般维持在较低水平，又称基础型自噬；但当受到病理或生理刺激导致细胞处于应激状态时，自噬水平会明显提高（即诱导型自噬），此时细胞会通过自噬及时清除多余或受损的细胞器，并对细胞质内的脂质、受损或合成错误的蛋白质进行降解，从而为细胞提供营养并维持其存活。

我们怎样来控制及利用细胞的自噬作用呢？

可以用“药”来控制。这里的“药”是一个宽泛的概念，指所有可以对自噬作用产生影响的物质，比如毒物、促进剂、细胞因子、生物大分子、化学小分子，等。

除了用“药”，还可以操控细胞的细胞核。细胞核调控基因表达，直接或间接地对细胞内的许多反应起调控作用。通过了解与自噬相关的信号通路，我们可以直接刺激细胞核发出指令，增强自噬，减弱自噬，或关闭自噬。

激活自噬的应激条件通常有饥饿、缺氧、氧化应激、蛋白质聚集、内质网（ER）应激、细胞内部需求增加等等。

调控自噬的通路有mTOR、AMPK、Beclin1、Ⅰ型PI3K、Gai3蛋白等等。

激发自噬有好几种方法，早在上个世纪60年代，比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve），（迪夫获得了1974年代诺贝尔医学奖）。1962年的时候，他做了一个有关老鼠的研究，当他给老鼠肝脏细胞强行注入胰高血糖素后，发现了细胞自噬现象大量增加，也就是说，胰高血糖素上升，可能会引起细胞自噬。

我们都知道胰高血糖素和胰岛素的此消彼长关系。

胰岛素升→胰高血糖素降

胰岛素降→胰高血糖素升

当我们进食，我们的胰岛素上升，胰高血糖素下降，如果我们断食，我们胰岛素下降，胰高血糖素上升，胰高血糖素上升的过程就会刺激细胞自噬，这是引起细胞自噬的一个主要原因。

所以，停止进食，剥夺身体需要的食物，能量，营养，就是我们常说的断食，是一个最常见的激发自噬的方法。