【专题论坛】胃肠间质瘤危险度分级的前世与今生及其临床指导价值

引用本文：张妙泉, 邱海波, 周志伟. 胃肠间质瘤危险度分级的前世与今生及其临床指导价值 [J] . 中华胃肠外科杂志,2020,23 (09): 845-851. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20200516-00279

作者：张妙泉 邱海波 周志伟

作者单位：中山大学肿瘤防治中心胃外科　华南肿瘤学国家重点实验室　肿瘤医学协同创新中心

摘要

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的软组织肉瘤，它的生物学行为多种多样。制定准确的危险度分级、评估原发肿瘤切除术后的复发转移危险、指导辅助治疗以及预测患者预后，具有重要的临床意义。GIST危险度分级标准自面世以来，随着对GIST疾病逐渐深入地了解，不断地经历了变革和完善。初期主要是根据肿瘤大小、核分裂象计数等临床参数制定危险度分级；中期再把肿瘤部位、肿瘤破裂等因素纳入而形成较为完善的美军病理研究所（AFIP）标准以及改良美国国立卫生研究院（NIH）分级；近期更有研究使用新的统计学方法如列线图、等高线图等，使得预测患者复发风险更为精准，由此让GIST个体化治疗变成可能。

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道中最常见的间叶源性肿瘤。GIST的生物学行为多种多样，只有不到10%的患者对常规化疗或放射治疗有效^[1,2]。因此，这种类型的肿瘤曾经被认为是最难治疗的肿瘤。而制定准确的危险度分级和评估原发肿瘤切除术后的复发转移危险度，以指导辅助治疗并预测患者预后，具有重要的临床意义。

一、GIST危险度分级标准的初探

自从GIST被发现，研究者就开始对其良恶性和预后因素进行分析。然而，这些研究大多在组织学上将GIST分为良性或恶性，然后将特定的肉眼和光学显微镜下的形态学与患者生存率相关联。当时对于GIST的认识并不全面，很多研究者尝试使用一些客观指标去定义肿瘤的恶性程度，包括细胞增殖的免疫组织化学（免疫组化）标记物[例如Ki-67、MIB-1、增殖细胞核抗原（proliferating cell nucle arantigen，PCNA）]、DNA流式细胞仪、图像分析和核仁组织者区域的评估。1995年，Franquemont^[3]提出了GIST危险度分级，不是依据形态学的指标，而是依据肿瘤大小、核分裂数以及PCNA指数几项指标，将GIST划分为低危和高危级，见表1。然而，这些方法均未显示出比常规形态学参数有何优势，更重要的是，这些方法时常在一些病例上与实际病情严重不符，未能体现出真正的临床实用价值。

那个年代，绝大多数研究者还挣扎在如何判断GIST到底是良性还是恶性上。2002年，哈佛医学院的Fletcher等^[4]提出，所有的GIST都有恶性潜能，聪明的做法应该不是去区分到底为良性还是恶性，而应根据临床病理因素对患者复发转移的风险进行评估；并认识到GIST某些亚类会出现比较高的复发转移风险；从而首次提出了完整的危险度分级——Fletcher危险度分级，随后被美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）采纳。因此，也被称为NIH危险度分级，在全世界得到广泛推广和使用。见表2。

二、GIST危险度分级标准的改良

NIH标准提出后，由于只需统计两个病理指标，在临床上很快就被推广开来，得到广泛应用。然而，正因为它的简单，导致容易出现危险度分层的不准确。Miettinen等^[5]发现，肿瘤大小和核分裂计数相近的小肠GIST和胃GIST，前者具有更强的侵袭性。因此，一个新的危险度分级标准被提了出来，即美军病理研究所（Armed Force Institute of Pathology，AFIP）标准^[6]。随后，Goh等^[7]引入肿瘤部位这一参数修订了AFIP分类，将极低危和低危合并为一个组（低危组），并设置了极高危组。他们发现，在极低危组和低危组中，复发率差异没有统计学意义；另外，只有肿瘤>5 cm、且核分裂象计数>10/高倍视野的GIST才有很高的复发风险^[7]。AFIP标准是第一个使用大样本量的数据库，共纳入了1 765例胃、906例小肠和111例结直肠GIST患者的长期随访研究资料，数据较为准确^[7]。因此直到今天，欧美仍然在临床广泛使用这个标准预测患者复发转移的风险以及进行辅助治疗的推荐。然而，AFIP标准仍有危险度分组过多的不足，从而降低复发预测的灵敏度和特异度，这在一定程度上限制了它在临床上的推广使用^[8]。

为了弥补NIH标准的不足以及改善AFIP标准过于复杂的缺陷，Joensuu^[9]在原NIH标准的基础上，引入了肿瘤位置及肿瘤破裂这两个参数，基于以下两个事实：（1）与相同大小和核分裂象计数的胃GIST相比，非胃GIST具有较高的复发风险^[5]；（2）肿瘤破裂会明显增加复发风险^[10,11]；提出了改良的NIH标准，见表3。

由于这个改良的NIH标准能较好地区分GIST患者的复发危险度，以及在临床上易于推广，至今仍被广泛使用^[12]。然而，这个分级系统也存在着一些缺陷，比如原发部位的小肠GIST，核分裂象计数3/50高倍视野，如果肿瘤大小为5 cm左右时，判断为低危；而如果其他参数均不变，只是肿瘤大小为5.1 cm的时候即被判为高危，跨度很大。对辅助治疗的推荐也完全不一样，时限大不相同，但实际上这两种情况在临床上区分度并不是很大。

三、GIST危险度分级标准的提升

除上述几个常用标准外，Gold等^[13]在2009年开发了一种列线图（Nomogram）法，即基于肿瘤位置和大小及核分裂象计数等多个临床病理参数的积分系统，来评估肿瘤进展的风险，并预测GIST患者术后2年和5年无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）。纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心首先使用该方法治疗了127例GIST患者，在来自西班牙国家注册中心（212例）和梅奥诊所（148例）的患者队列中测试了列线图法，得到了很好的验证。见图1。

图1 列线图法预测GIST患者术后2年和5年无复发生存的可能性（通过从相应值到'点'线的上方画一条线，可以为点的大小，核分裂象计数和起源部位指定点。在'总分'线上绘制的这3个点的总和对应于2年和5年无复发生存期的预测）^[13]

应该说，这种新的方法可以为个例患者提供准确的复发风险预测，使用列线图对患者治疗、临床试验结果的解释以及辅助治疗患者的选择具有临床运用价值。然而，这种方法的准确性依然值得商榷，因为该研究入组患者数较少，且该方法在临床上操作性稍显复杂，故没有得到推广。

2012年，Joensuu等^[14]通过搜索2000—2010年PubMed和Scopus（包括Embase）文献，在可检索到的148个研究中，排除了样本量<50例患者或缺乏预后因素资料的研究，共纳入了12项大型研究，所有未使用伊马替尼辅助治疗的2 560例患者数据入组，中位随访时间为4.0年；研究结果表明，肿瘤部位和大小、核分裂数以及肿瘤破裂是GIST的独立预后因素。将以上数据套入等高线图（contour maps）中，即可获得一个复发转移的风险系数范围，从而预测患者的预后以及指导辅助治疗。见图2。使用等高线图这种新的统计方法，可以更加准确预测患者复发转移的风险，这种方法的优势在于，集聚了多个临床研究的大量患者得出来的数据，针对下一例患者时，可以预测出一个复发风险的范围。例如上述例子：原发部位的小肠GIST，核分裂数3/50高倍视野，如果肿瘤大小是5 cm时，复发风险系数为20%~40%，而如果肿瘤为5.1 cm时，复发风险系数仍为20%~40%，这较符合临床的实际情况。

注：红色区域表示高风险，蓝色区域表示低风险，白色区域表示数据不足。与每种颜色相关的百分比表示手术后随访的前10年内胃肠间质瘤（GIST）复发的可能性。例如图2D，患者诊断为10 cm胃GIST、且核分裂象计数5个/50高倍视野，其术后10年复发率为20%~40%。当核分裂象计数10个/50高倍视野时，与肿瘤相关的10年风险增加到40%~60%。E-GIST为胃肠道外GIST（在胃肠道外产生）

图2 用于估计手术后胃肠间质瘤复发风险的等高线图^[14]当肿瘤破裂状态未知时，使用2A图、2B图和2C图；当肿瘤未破裂时，使用2D图、2E图和2F图；当发生肿瘤破裂时，2G图、2F图和2I图

Woodall等^[15]基于SEER数据库，提出了一种基于GIST肿瘤分级-转移的分级系统（tumor grading and metastasis，TGM系统）。该系统在定义GIST的临床行为时，把肿瘤大小的临界点定为7 cm，代替了先前的风险分层系统中使用肿瘤大小2、5和10 cm为临界点。见表4。

G分期和M分期是该系统最重要的预后预测因素。2010年，Edge和Compton^[16]代表美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC），以AFIP标准为基础，把GIST的危险度分级纳入到人们熟知的TNM分期系统中去。根据第7版AJCC分期系统，将T₁期定义为肿瘤<2 cm，将T₂期定义为肿瘤>2 cm、≤5 cm，将T₃期定义为肿瘤>5 cm、≤10 cm，将T₄期定义为肿瘤>10 cm。对于胃GIST患者，将T₁和T₂期以及核分裂象计数≤5/50高倍视野纳入ⅠA期；将T₃期和核分裂象计数≤5/50高倍视野纳入ⅠB期；T₁和T₂期以及核分裂象计数>5/50高倍视野、T₄期和核分裂象计数≤5/50高倍视野被纳入Ⅱ期；将T₃期和核分裂象计数>5/50高倍视野纳入ⅢA期；将T₄期和核分裂象计数> 5/50高倍视野纳入ⅢB期。对于肠道GIST患者，将T₁和T₂期以及核分裂象计数≤5/50高倍视野纳入Ⅰ期；将T₃期和核分裂象计数≤5/50高倍视野纳入Ⅱ期；T₁期和核分裂象计数>5/50高倍视野、T₄期和核分裂象计数≤5/50高倍视野被纳入ⅢA期；T₂期至T₄期，核分裂象计数> 5/50高倍视野被纳入ⅢB期。Zhao等^[17]基于SEER数据库的研究表明，不论是胃GIST或小肠GIST，与NIH危险度分级标准和AFIP标准相比，AJCC分期系统均可为GIST患者提供更好的危险度分级。不过，相较于改良NIH标准及AFIP标准，列线图法、等高线图和TGM分期系统及TNM分期系统都显得过于复杂，从而使得它们在临床上广泛运用的前景受到了大幅度的限制。

四、GIST危险度分级标准的创新

近年来，法国癌症中心肉瘤组织联合会（French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group，FNCLCC）的分级标准和中国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）分级标准是最广泛被接受的软组织肉瘤分级标准。FNCLCC分级标准基于肿瘤的核分裂活性、坏死和分化程度；而NCI分级标准则基于肿瘤细胞数量、多态性和位置。国内侯英勇团队结合上述两个分级标准，在已有的复发危险度分级标准基础上，提出了一个新的分期-分级系统，该系统总共由12个临床病理参数组成，包括2项大体播散参数（肝转移和腹膜扩散）、5项镜下播散参数（淋巴结转移，血管、脂肪、神经和黏膜浸润）和5项肿瘤原位参数（核分裂象计数≥10/50高倍视野、固有肌层浸润、肿瘤性坏死、血管周围分部和严重的核异型性）；不具备上述12个参数中的任意一个参数的GIST被定义为非恶性肿瘤，其余GIST被定义为恶性肿瘤；具备任意一项大体播散参数的GIST被纳入临床Ⅱ期，否则纳入临床Ⅰ期；临床Ⅰ期中又根据具备其余10项参数中的多寡，分为低危、中危和高危^[18]。此分期-分级系统不再拘泥于肿瘤的大小和位置对GIST复发风险的影响，且由于使用的参数较多，研究者认为能够较好地预测GIST患者术后复发风险，推荐对临床Ⅰ期高危组及以上的GIST患者进行术后的辅助治疗。不过，较多的临床病理参数也对临床医生提出了挑战，需要更高的技术要求。并且，该系统与之前介绍的大家公认的标准比如改良NIH危险度分级标准、AFIP标准等，部分病例存在较为明显的差异。由于尚未得到业界的广泛接受，限制了该系统的推广使用，因此该标准的实用性仍待进一步验证。

有学者基于370例GIST的研究发现，改良NIH标准中发生了浆膜浸润的高危组患者具有更高的复发风险，他提议利用浆膜浸润这一病理因素对改良NIH标准中的高危组进行更进一步地细分，把具有浆膜浸润的GIST高危组患者纳入新的分组，即极高危组^[19]。目前看来，这种方法尚无其他研究证实其实用性。

五、GIST危险度分级有待完善

目前的GIST危险度分级系统均未将基因类型纳入其中。研究表明，基因类型是GIST患者独立的预后因素，对ACOSOG Z9001研究中未接受辅助治疗的患者（513例）进行了多因素分析表明，除了核分裂数（P<0.000 1；HR=17.07）、肿瘤大小（P<0.002 6；HR=1.70）、原发部位小肠（相对于原发于胃，P<0.026 7；HR=2.08）以及KIT外显子11突变（对比野生型，P=0.042；HR=2.97）是预测复发风险独立影响因子^[20]。西班牙肉瘤研究小组的研究结果表明，KIT外显子11的557-558缺失突变是RFS的独立影响因子；此外，这些关键基因的缺失突变对预后的影响仅限于术后前4年；这些研究还表明，KIT突变类型可能会影响何时复发转移^[21]。但是，也有研究表明，KIT突变类型对伊马替尼治疗后RFS有不同的影响^[22]。结论不一，尚难定论，故还无法将不同的基因突变类型纳入危险度分期。

除上述基于临床病理参数的GIST复发危险度分级标准外，近年来也有不少文献推荐引入分子表达层面的参数来提高GIST危险度分级的准确性。笔者团队研究发现，Ki-67的表达程度与GIST术后复发风险相关，Ki-67的高表达，往往预示着较差的预后和较高的复发风险，因此建议，把Ki-67表达程度引入GIST危险度分级标准中^[23,24]。Cai等^[25]发现，纤维蛋白原浓度及D-二聚体-纤维蛋白原比值是GIST患者预后的独立危险因素，浓度越高、比值越大，预示着更差的预后。Tang等^[26]发现，与NIH高风险组相比，低风险和中风险GIST组中脑啡肽原有较高的表达，并发现，其是总体生存（overall survival，OS）和RFS的独立预测因子。Wang等^[27]则发现，SLITRK3的表达情况是GIST复发和转移的重要预测因子，SLITRK3的表达水平随风险等级的升高而逐渐升高。此外，还有不少分子参数指标可能被用于预测GIST的复发风险，比如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、P53、S100A4及CeRNA等^[28]。由于相关的研究报道文献较少，加上其临床应用价值缺乏大样本的研究证实，这里不再一一赘述。

六、GIST危险度分级标准的临床指导价值

GIST危险度分级旨在评估患者的复发转移风险，这对于筛选出能够从术后辅助治疗中获益的患者至关重要。2009年的一项探讨伊马替尼治疗的双盲随机三期研究（ACOSOG Z9001），随机分配原发局限型GIST（肿瘤≥3 cm）手术切除术后分别给予伊马替尼400 mg/d（317例）和安慰剂（328例）治疗1年^[22]；经过中位随访74个月后，伊马替尼组与安慰剂组相比，1年RFS明显更高（HR=0.6，95% CI：0.43~0.75，P<0.001），两组OS差异并无统计学意义^[29]。首次证实了辅助治疗可改善中高危GIST患者的RFS。2012年，来自北欧团队一项三期随机临床研究（SSG XVIII/AIO）结果提示，对估计复发风险高的患者，术后伊马替尼治疗36个月比12个月明显改善患者RFS和OS^[30]。在这项研究中，术后复发危险高的患者（肿瘤>10 cm且核分裂象计数>10/50高倍视野、肿瘤>5 cm且核分裂象计数>5/50高倍视野或复发风险>50%）随机分配至术后伊马替尼治疗12个月组（200例）和36个月组（200例），中位随访54个月。36个月组的RFS和OS均高于12个月组（5年RFS为66%比48%，P<0.000 1；5年OS为92%比82%，P=0.019）^[30]。

自Z9001研究开始，GIST领域便进入了辅助治疗时代。伊马替尼的治疗改变了大部分GIST患者的治疗转归，然而也带来了新的问题。Z9001研究中无论是辅助治疗1年或者SSG XVIII研究中辅助治疗3年，一旦辅助治疗停药后，就会有部分患者出现复发或转移。因此，如何判断辅助治疗后患者的复发转移风险就成了一个新的课题。

Joensuu等^[31]合并两项GIST伊马替尼辅助治疗效果评估的大型随机对照研究（ACOSOG Z9001和SSG XVIII/AIO），共纳入1 071例GIST患者临床数据和随访结果，旨在探索针对接受伊马替尼辅助治疗后的GIST患者预测复发的危险因素；把GIST独立预后因素配于权重，整理成为一个公式，最后根据公式的数值去判断患者停止辅助治疗后出现复发和转移的风险，类似于AFIP标准一样，给出复发风险的数值，应该可以很好地解决临床需求。由于该办法相对复杂，且尚未有重要的研究论证其临床适用性，暂时难以推广运用。

小结：从GIST开始被人们熟知以来，就迫切需求制定一个准确且易用的危险度分级标准以指导临床。从最初NIH标准的提出、到继之不断出现的各种分级标准乃至考虑纳入分子指标等参数的提议，GIST的分级标准不断完善，但至今仍没有一种能全然准确地判断病情走势的标准。因此，在未来的临床及科研工作中，对GIST的危险度分级标准仍应不断进行探索和实践。21世纪是一个迈向精准医学的世纪，希望在不久的将来，新的GIST危险度分级标准不仅可以区分'低危、中危和高危'，而且可以指导医生明确某个患者需不需要术后治疗、该怎么治疗以及治疗多久，真正做到个体化治疗。

参考文献(略)