Nirogacestat是一款在研口服特异性小分子γ分泌酶抑制剂，γ分泌酶能够切割多个跨膜蛋白复合体，包括在激活有助于硬纤维瘤（desmoid tumors）生长的通路中发挥作用的Notch蛋白。此外， 通过抑制γ分泌酶，可阻止BCMA从多发性骨髓瘤细胞表面裂解和脱落。在临床前模型中，已证明nirogacestat可增加BCMA在细胞表面的密度，并降低可溶性BCMA的水平，从而增强BCMA靶向治疗的活性，包括CD3双特异性抗体。
▲Nirogacestat的作用机制（图片来源：SpringWorks公司官网）
硬纤维瘤是一种罕见的、具有局部侵袭性的侵袭性软组织肿瘤，由于表现、病程的异质性和缺乏获批的疗法而难以治疗。Nirogacestat已在1期和2期试验中证明对硬纤维瘤有效。Notch通路在硬纤维瘤中是活跃的，被γ分泌酶抑制阻断，为该药物在该人群中提供了机制原理。
硬纤维瘤是一种罕见的癌症，会导致患者严重的疼痛、运动能力衰弱甚至毁容。Nirogacestat已获得美国FDA授予的治疗硬纤维瘤和欧盟委员会授予的治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。美国FDA还授予其快速通道资格和突破性疗法认定，用于治疗进展性、不可切除性、复发/难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者。
根据在2022年ESMO大会上公布的3期DeFi试验(NCT03785964)的结果，在进展性硬纤维瘤患者中，与安慰剂相比，Nirogacestat使疾病进展或死亡风险降低了71%。
在19.2个月(n=70)和10.9个月(n=72)的中位随访期内，中位无进展生存期(PFS)无法估计(NE；95%CI，NE-NE)，安慰剂组的中位PFS为15.1个月(95%CI，8.4-NE)(HR，0.29；95%CI，0.15-0.55；P<0.001)。
“Nirogacestat在所有主要和次要疗效终点上表现出快速、持续和统计学显著的改善，”主要研究者、德国曼海姆大学的Bernd Kasper教授说。
DeFi是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，在进展性硬纤维瘤患者中评价nirogacestat的疗效和安全性。根据RECISTv.1.1标准，符合入组条件的患者患有组织学证实的硬纤维瘤伴疾病进展(PD)。患者须既往未接受过治疗且不适合手术，或在1线治疗后疾病复发或难治。
患者按1:1的比例被随机分配接受150mg的nirogacestat每日两次或匹配的安慰剂治疗，28天为一个周期，直至影像学疾病进展，此时安慰剂组患者可以接受开放标签的nirogacestat治疗。主要终点为PFS，次要终点为客观缓解率(ORR)、QOL和疼痛、症状负担以及身体和角色功能的患者报告结局(PRO)。
主要分析的截止日期为2022年04月07日。
通过盲态独立中心审查评估的ORR是安慰剂组的5倍以上，分别为41%(n=29；95%CI，30.2%~54.5%)和8%(n=6；95%CI，3.1%~17.3%)(P<0.001)。
在nirogacestat组中，最佳总体缓解包括5例(7%)完全缓解(CR)、24例(34%)部分缓解(PR)和35例(50%)疾病稳定(SD)病例。1例患者发生PD，4例(6%)患者不可评价。在安慰剂组中，最佳总体缓解包括6例(8%)PR和55例(76%)SD病例。无CR。10例(14%)患者发生PD，1例患者不可评价。
Nirogacestat组和安慰剂组的中位至缓解时间分别为5.6个月（2.6-19.4）和11.1个月（2.8-16.4）。两组中客观缓解的Kaplan-Meier持续时间估计值均不可估计。
关于PRO，与安慰剂相比，在治疗的第10周期，nirogacestat导致疼痛严重程度显著降低，相对于基线的最小二乘平均变化分别为–1.5vs–0.04（差异，–1.5；P<0.001）
Nirogacestat组和安慰剂组的中位暴露时间分别为20.6个月（0.3-33.6）和11.4个月（0.2-32.5）。中位剂量强度分别为288.3mg/日（169-300）和300.0mg/日（239-300）。Nirogacestat组常见剂量降低，为42%(n=29)，但很少有患者需要停药(n=14；20%)。安慰剂组未发生剂量降低，仅报告1例停药。
关于安全性，Kasper指出95%的治疗中出现的不良反应(TEAE)为1级或2级，大多数患者在治疗第1周期发生。尼洛司他组和安慰剂组中最常见的≥3级TEAE包括腹泻(16%vs1%)、斑丘疹(6%vs0%)、口腔炎(4%vs0%)、疲乏(3%vs0%)、血磷酸盐过少(3%vs0%)和恶心(1%vs0%)。
在nirogacestat组中未发生导致死亡的TEAE，在安慰剂组中发生1例脓毒症导致死亡的TEAE。
Kasper认为“DeFi代表了迄今为止在硬纤维瘤中进行的规模最大、最严格的随机对照试验，也是第一个证明γ分泌酶抑制剂在首个适应症中具有临床获益的3期、随机、对照试验。正因如此，nirogacestat有可能成为需要全身治疗的硬纤维瘤患者的标准治疗”。
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