韧带样纤维瘤病的系统治疗策略
韧带样纤维瘤病(desmoid fibromatosis, DF),或称侵袭性纤维瘤病(AF)、硬纤维瘤(DT)等,是一种罕见、起源于软组织的纤维母细胞克隆性增生性疾病,呈局部侵袭性生长,易复发,属于交界性软组织肿瘤。
目前,该病的治疗有很大的争议。部分研究者认为,该病自然病程较长,术后复发风险较高,可选择不手术,观察/等待的方式处理。但对于生长速度较快、局部症压迫症状明显的肿瘤,可积极手术治疗。而对于无法手术切除,或切除可导致严重、无法接受的功能障碍时,可选择系统治疗。其治疗目的是提高肿瘤局部控制率、减轻局部症状、提高生活治疗。
本文旨在总结DF系统治疗的方法策略:
1.非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID):
DF通常具有COX-2过表达,继而促进PDGFs的表达,刺激肿瘤血管生成、肿瘤侵袭和抗凋亡等。多项研究均表明,NSAIDs在DF中具有抗肿瘤作用。
一项回顾性研究报道,14例家族性腺瘤性息肉病(FAP)伴腹腔内纤维瘤病患者,接受舒林酸治疗后的ORR为57%,其中1例CR,7例PR。也有一些应用其他非甾体类抗炎药有效的报道。
2.抗雌激素受体类药物(大剂量他莫昔芬Tamoxifen、大剂量托瑞米芬Toremifene)
一项系统综述分析结果显示,抗雌激素药物单药或联合NSAIDs治疗的168例韧带样纤维瘤病患者中,ORR为51%。且不同类型韧带样纤维瘤病、不同抗雌激素药物以及是否联合非甾体类抗炎药之间没有显著性差异。抗雌激素治疗的疗效与雌激素受体的状态无关。
大剂量抗雌激素受体类药物以及非甾体类抗炎药,无论是单药还是联合用药,均需密切监测其可能出现的不良反应。
3.甲氨蝶呤 长春碱类药物
一些小样本的回顾性研究显示,小剂量甲氨蝶呤(30mg,静脉用药,每周一次)联合长春瑞滨或长春花碱治疗不可切除的韧带样纤维瘤病患者,ORR为36-48%,临床获益率为85%(69-100%),10年PFS可达67%。3~4级不良反应的发生率为31%,主要是骨髓抑制和肝毒性。
需要注意的是,虽然甲氨蝶呤联合长春碱类药物治疗DF显示了良好的疗效,但证据级别较低。
4.蒽环类药物为基础的治疗方案
常用的药物有多柔比星联合达卡巴嗪、多柔比星脂质体单药或联合用药。一项系统综述分析结果显示,以多柔比星为基础或多柔比星脂质体单药化疗的有效率分别为44%(28.6%-54%)和33.3%(0-75%),3-4级不良反应(包括中性粒细胞减少和心功能不全等)的发生率分别为28%和13%。相对于非蒽环方案(ORR平均为11%),以蒽环类为基础的方案疗效更优。
该治疗方案可以达到快速缩瘤的目的,可考虑用于局部症状明显或肿瘤负荷较大的DF患者。但应注意腹腔内型DF患者,肿瘤快速缩小所致的穿孔、梗阻等相关并发症。故在实施该项治疗前,应充分在治疗疗效与不良反应以及肿瘤本身的生物学行为之间权衡利弊。
5.靶向药物
目前用于治疗DF的靶向药物主要有:伊马替尼、培唑帕尼、索拉菲尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂。
伊马替尼是第一个用于进展期韧带样纤维瘤病的酪氨酸激酶抑制剂,ORR为10%~15%,6个月的疾病控制率为40%~70%。
培唑帕尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用于VEGFR、PDGFR和c-KIT等多个靶点,可抑制肿瘤新生血管生成,起到抗肿瘤的作用。法国肉瘤组织开展了一项多中心、随机II期临床试验,72例进展期韧带样纤维瘤病患者按照2:1随机分组,培唑帕尼组每日口服800mg直至1年;化疗组应用长春碱联合甲氨蝶呤静脉注射,每周1次,连用6月后改为每2周一次,再持续6个月。在可评估患者中,6个月PFS分别为83.7%和45.0%。培唑帕尼组大多数患者获得了不同程度的肿瘤缩小,其中PR为37%,SD为58.7%,PD为4.4%。而化疗组中PR为25%,SD为50%,PD为20%。3-4级不良反应中,培唑帕尼主要为高血压(45%)、腹泻(18%),化疗组中性粒细胞减少(45%)、一过性肝损伤(18%)。
安罗替尼作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂,我国已批准应用于非小细胞肺癌、甲状腺癌、软组织肉瘤中。一项回顾性研究中显示,纳入的26 例患者中位随访时间为14(11.75~16)个月。PR为10例(38.5%),SD为12例(46.1%)),PD为4 例(15.4%)。6个月和12 个月的PFS分别为92.3% 和84.6%。18 例(69.2%)肿瘤体积缩小, 22 例(84.6%)疼痛减轻,19 例(73.1%)肿瘤邻近关节活动度改善。
我中心应用安罗替尼治疗的DF患者中,同样显示出较为理想的结果(如图)。
需要注意的是,该类药物暂无治疗韧带样纤维瘤病的适应症,治疗期间需严格随访可能出现的不良反应。
总结:
目前各医疗中心之间暂无统一的治疗方案,多学科会诊团队(MDT)根据患者不同情况制定个性化医疗方案作为首选。如果肿瘤没有明显的压迫症状,没有影响重要脏器的功能,更倾向选择观察等待,而非积极外科手术或内科治疗。
Bonvalot等回顾性研究分析了142例侵袭性纤维瘤病患者,72例采取观察/等待,45例采用内科药物治疗。结果显示,中位随访76个月,两组患者的3年PFS无统计学差异(65% vs. 68%,P>0.05)。需要注意的是,观察等待策略并非消极治疗,一般最初的2-3年内需3-6个月进行一次CT或MRI检查。
对于生长较快、肿瘤切除后无明显功能损伤的患者,可考虑广泛的肿瘤切除术,但应注意复发率仍较高。而对于不可切除的DF患者,目前我治疗中心常用的系统治疗方案包括小剂量甲氨蝶呤联合长春瑞滨±NSAIDs、安罗替尼。对于肿瘤负荷较大、进展迅速的DF患者,采用多柔比星为基础治疗方案4-5周期后,仍以小剂量甲氨蝶呤联合长春瑞滨维持治疗。
参考文献
[1] The WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO Classification of Tumours Soft Tissue and Bone Tumours, 5th ed. Lyon: IARC Press; 2020.
[2] Signoroni S, Frattini M, Negri T, et al. Cyclooxygenase-2 and platelet-derived growth factor receptors as potential targets in treating aggressive fibromatosis [published correction appears in Clin Cancer Res. 2008 Jul 1;14(13):4354]. Clin Cancer Res. 2007;13(17):5034-5040.
[3]Bocale D, Rotelli MT, Cavallini A, Altomare DF. Anti-oestrogen therapy in the treatment of desmoid tumours: a systematic review. Colorectal Dis. 2011;13(12):e388-e395.
[4]Shimizu K, Hamada S, Sakai T, Koike H, Yoshida M, Nishida Y. Efficacy of low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: a systematic review. Jpn J Clin Oncol. 2020;50(4):419-424.
[5]Shimizu K, Kawashima H, Kawai A, Yoshida M, Nishida Y. Effectiveness of doxorubicin-based and liposomal doxorubicin chemotherapies for patients with extra-abdominal desmoid-type fibromatosis: a systematic review. Jpn J Clin Oncol. 2020;50(11):1274-1281.
[6]文阳, 徐静, 郑传禧, 王一天, 方建国, 闵理, 屠重棋. 安罗替尼治疗四肢韧带样纤维瘤有效性和安全性的回顾性研究[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2):6.
[7]Bonvalot S, Eldweny H, Haddad V, et al. Extra-abdominal primary fibromatosis: Aggressive management could be avoided in a subgroup of patients. Eur J Surg Oncol. 2008;34(4):462-468.
END
图、文、辑:刘贯聪
审核:王家强
联系客服