免疫检查点抑制剂已经成为了晚期不可切除肝细胞肝癌（HCC)的一线治疗手段，但随之而来的免疫相关不良事件的产生。在IMbrave150研究中，atezolizumab和贝伐珠单抗联合治疗，68.7%和25.8%的患者分别出现任何级别的irAEs和≥3级irAEs。那么，晚期HCC中免疫相关不良事件(irAEs)与免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗二者之间存在怎样的预后相关性？
来自新加坡国家癌症中心的一项历时4年的回顾性研究表明（2015年5月至2019年11月），在使用ICI治疗的HCC患者中，出现irAEs可能是一个潜在的预后标志物。irAEs越严重、累及多系统的患者预后越好。
该项研究纳入了168例患者，中位随访时间为25.1个月，平均年龄为69岁。85.7%的患者为男性，57.7%的患者为乙型肝炎感染。大部分患者为中国人(67.9%)。60.7%的患者ECOG为0。78.0%为Child-Pugh A型肝硬化。50.0%有大血管侵犯，65.5%有肝外转移。45.2%患者的AFP为≥400 μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗，而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%)。
免疫治疗相关不良事件（irAEs）定义为接受阿特丽珠单抗治疗过程中或者治疗后30天内，患者发生的不良事件。所有患者发生irAEs具有器官特异性，主要包括内分泌、眼部、胃肠、肝胆和胰腺、以及神经异常等方面。
在纳入研究的168例病例中，有97例(57.7%)患者出现任何级别irAEs， 24例(14.3%)患者出现≥3级irAEs。2名患者(1.2%)经历了治疗相关死亡。最常见的任何级别irAEs是皮肤(79，47%)、肝胆(24，14.3%)和内分泌(16，9.5%)。最常见的≥3级irAEs是肝胆(12，7.1%)，胃肠(5，3.0%)和肺炎(4，2.4%)。61例(36.3%)发生了1种irAE， 22例(13.1%)发生了2种irAE， 14例(8.3%)发生了≥3种irAE。在经历≥2种irAEs的患者中，15例是同时出现irAEs， 21例是续贯出现irAEs。肝胆道相关irAE的中位发病时间最短(3.9周)，肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。
从ORR指标看，与无irAEs患者相比，出现任何级别irAEs患者的ORR率较无irAEs患者更高 (27.8% vs. 11.3%)，DCR率亦是如此 (67.0% vs. 28.2%)。不同级别的irAEs中，≥3级irAEs，1-2级irAEs和无irAEs患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% 。而DCR分别为87.5%、60.3%和28.2% (p<0.001)。在多变量分析中， ≥3级irAEs、皮肤、内分泌和≥2级irAE的出现与ORR相关，而任何级别irAEs、≥3级irAE、皮肤、内分泌、肝胆、胃肠、1种irAE和2种irAE的出现与DCR相关。
从PFS指标看，与无irAEs患者相比，出现任何级别irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月vs1.3个月)。≥3级irAE vs 1级irAE vs无irAE患者的中位无进展生存期分别为8.5个月、3.6个月和1.3个月。2种irAE vs 1种irAE vs 无irAE患者的中位无进展生存期分别为10.1个月、2.8个月和1.3个月) 。
从OS指标看，与无irAEs患者相比，出现任何级别irAEs患者的中位OS明显延长(16.2个月 vs. 4.6个月)。≥3级irAE vs 1级irAE vs无irAE患者的中位OS分别为26.9个月、14.0个月和4.6个月。2种irAE vs 1种irAE vs 无irAE患者的中位OS分别为20.7个月、13.9个月和4.6个月(95% CI：3.2-5.7)。
从回顾性研究结果看，免疫治疗的疗效与副反应的出现成正比，正所谓没有 副反应就没有疗效。但严重的irAEs需要激素治疗，在出现irAEs患者中，接受全身类固醇治疗的患者与未接受全身类固醇治疗的患者相比，有延长无进展生存期的趋势(9.9个月vs3.4个月。OS也有同样的趋势(20.7个月 vs. 14.3个月)。全身类固醇起始剂量对PFS或OS无影响。然而，全身类固醇的持续时间有影响。与接受类固醇治疗＜60天的患者相比，接受全身类固醇治疗≥60天的患者的PFS和OS均延长。
当然，长期的激素治疗容易诱发卡氏肺孢子菌肺炎和真菌性肺炎，同时也有导致骨质疏松的风险。
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