结直肠癌(CRC)是人类健康的一大威胁。国际癌症研究组织2020报告称，结直肠癌在全球癌症发病率和死亡率方面分别排在第二和第三位。近50%的结直肠癌患者在最初诊断时处于进展期阶段。
使用以奥沙利铂(OXA)为基础的FOLFOX方案是治疗结直肠癌一线治疗方案，整体结直肠癌治疗有显著改善。然而，获得性耐药仍然是治疗失败的主要原因。耐药的主要机制包括药物失活、药物靶点改变、药物外排、DNA损伤修复、细胞死亡抑制和上皮-间质转变(EMT)。FOLFOX和FOLFIRI方案作为指南推荐的中晚期结直肠癌一线治疗方案，具有客观缓解率低、化疗耐药和毒副作用，患者的依从性不高。接受FOLFOX化疗的晚期结直肠癌患者的中位总生存期(OS)为19.3个月，中位无进展生存期(PFS)为9.0个月。FOLFIRI用于FOLFOX一线治疗失败的晚期CRC患者的中位OS为7.8-10.5个月，中位PFS仅为4.3个月。
研究晚期结直肠癌的奥沙利铂耐药机制，寻找更有效的治疗方法，改善患者预后和生活质量，因而显得尤为重要。而其中一个重要的途径是从传统的中医中药宝藏中寻找出有效的方案，赋予传统医药以新生命，意义特别重大。
葛根芩连汤有逆转奥沙利铂耐药，增强FOLFOX的化疗作用
葛根芩连汤出自东汉医圣张仲景所著《伤寒论》，为表里双解剂，具有解表清里之功效。
《伤寒论》第34条：太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之。
最近的一些研究表明葛根芩连汤的各种活性成分，如黄芩苷、姜黄素和小檗碱，具有各种抗癌活性，已用于临床联合化疗预防肿瘤。
药理研究表明，黄芩苷抑制结直肠癌细胞生长，通过抑制EMT、干细胞和细胞周期促进细胞凋亡。肠道菌群失调是CRC治疗进展中的一个重要挑战，在微卫星稳定性/CRC (MSS/CRC)中，黄连中的主要成份小檗碱可通过调节肠道菌群和肿瘤微环境增加PD-1封锁。黄芩苷作为p-糖蛋白的底物，可以抑制多药耐药蛋白(MDR)活性，并通过TLR4/HIF-1α/VEGF信号通路抑制CRC。小檗碱可通过增加粘膜通透性、阻断细胞周期和抑制端粒酶活性来抗结直肠癌。含上述活性成分的葛根芩连汤可多靶点、多途径发挥强大的抗癌功效，具有逆转耐药性和提高奥沙利铂敏感性的潜力。
葛根芩连汤主要作用于NF-κB信号通路、铂耐药、癌症、PI3K-Akt、ABC转运、IL-17信号通路和炎症性肠病通路等多种癌症相关通路，ABCB1、ABCC2和ABCG2是ATP结合转运蛋白，其较高水平可使癌细胞对OXA产生耐药性。ABC转运蛋白是葛根芩连汤抑制CRC耐药和恢复敏感性的最重要途径。
动物移植瘤模型（PDX建模）显示，治疗3周结束时，奥沙利铂组体重明显减轻，而葛根芩连汤+FOLFOX联合治疗组体重减轻较少。治疗结束时，与FOLFOX相比，联合治疗组肿瘤体积明显减小，说明葛根芩连汤+FOLFOX可减轻化疗毒副作用，减小肿瘤体积，增加对OXA的敏感性。从肿瘤体积变化曲线(下图)可以看出，随着治疗时间的增加，联合治疗组的治疗优势逐渐增强。
葛根芩连汤可通过抑制转运蛋白、减少OXA外排、减少现有化学药物毒副作用等方式提高化疗疗效，具有天然、低毒、改善晚期结直肠癌患者生活质量和化疗疗效等优点。
葛根芩连汤持续调节肠道菌群，增强PD-1抗体的抗肿瘤活性
肠道菌群分析显示，葛根芩连汤和抗小鼠PD-1的联合治疗显著丰富了s__Bacteroides_acidifaciens和s__uncultured_organism_g__norank_f__Bacteroidales_S24-7_组。对荷瘤小鼠外周血淋巴细胞进行染色，并采用流式细胞术分析全身免疫反应，发现葛根芩连汤和抗小鼠PD-1联合治疗可显著增加外周血和肿瘤组织中CD8+T细胞的比例。葛根芩连汤和抗小鼠PD-1的直接治疗可增加IFN-γ的表达，这是抗肿瘤免疫治疗中的关键因素。此外，葛根芩连汤与抗小鼠PD-1的联合疗法可下调PD-1并增加IL-2水平，这表明该联合疗法可通过抑制抑制性检查点有效恢复T细胞功能。葛根芩连汤和PD-1联合治疗组外周血淋巴细胞中CD8 +T细胞比例明显高于对照组，同时高于PD-1治疗组。在临床前模型中有明确的证据表明，肿瘤微环境的改变与抗PD-1治疗的反应密切相关。
中药配方葛根芩连汤与PD-1阻滞剂的免疫治疗相结合可以为CRC患者MSS肿瘤的治疗提供新的思路。
中医中药作为我国独有的瑰宝，数千年来在疾病的治疗中起着重要的作用。中药联合化疗、放疗等手段在肿瘤的治疗中亦取得了较好的治疗效果，应当加以挖掘、发扬光大，更好的造福人类。
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