作为消化道常见的肿瘤之一，晚期结直肠癌仍然缺乏行之有效的治愈手段 ，5年生存率仍然较低。自从 2015年 ASCO 会议上首次报道了具有错配修复缺陷/高度微卫星不稳定性(dMMR/MSI-H)分子表型的转移性结直肠癌(mCRC)，能够从程序性死亡配体1(PD-L1)单抗-帕博利珠单抗(Pembrolizumab)免疫治疗中获益，从而开启了免疫治疗 mCRC 的新时代。针对 dMMR/ MSI-H 结直肠癌人群，免疫治疗从后线发展到一线及新辅助免疫治疗，从单药扩展到联合免疫 治疗，并扩展到发展到微卫星稳定性(pMMR)结直肠癌人群。现将目前的晚期肠癌的免疫方案作一分析，方便患者作出合理的选择。
一、dMMR/MSI-H 型结直肠癌的免疫治疗
MSI-H/dMMR 约占结直肠癌人群的 5%~10%，右半结肠(分化差和/或粘液腺癌)患者中更常见。研究显示，dMMR/MSI-H 型结肠癌，由于存在错配修复基因的先天性功能缺陷，在 DNA 合成过程中会生成多达三千多个新突变，这些突变编码产生的新蛋白是一类新的肿瘤抗原，能被机体免疫系统识别和攻击，诱导机体产生强烈的免疫反应，从而这些突变的细胞能够被 PD-1 抗体治疗后恢复功能的免疫细胞识别和清除。因而PD-1/PD-L1抗体正逐渐成为MSI-/dMMR 晚期结直肠患者治疗的一个主要手段。
在晚期肠癌中，dMMR/MSI-H仅占4%
PD-1 单抗单药后线免疫治疗 MSI-H 型 mCRC
KEYNOTE-016是2015年ASCO首次报道的 PD-1 单抗治疗 MSI-H 肿瘤取得显著疗效的研究 。该研究入组了 13 例标准治疗失败后的 dMMR 型mCRC 患者，接受帕博利珠单抗(10 mg/kg)治疗后，7 例(62%)取得客观缓解，中位 PFS 和 OS 均未达到；而 25 例 pMMR 患者中则无 1 例取得客观缓解，中位 PFS 和 OS 仅分别为 2.2 和 5.0 个月。随后的 KEYNOTE-016、164 及 158 等五项研究结果，帕博利珠单抗对 149 例 MSI-H 型各种实体瘤的患者(其中 CRC 患者为 90 例) 的大型研究显示，总体客观缓解了率(ORR)为 39.6%。
另一个单抗-纳武单抗也开展了治疗dMMR/MSI-H型mCRC患者的研究 。CheckMate-142 研究共纳入了 74 例患者，ORR 为 34%(其中 7 例获得 CR，中位 PFS 6.6 个月，95%CI:2.1～未达到)，中位 OS 尚未达到，12 个月 OS 率为 72%。
PD-1 单抗联合免疫治疗
CheckMate-142 是目前结直肠癌领域 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗双免疫
疗法的最大型研究.该研究一共有 3 个队列，包括晚期后线治疗的 2 个队列
(纳武利尤单抗单药组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合组)和晚期一线治疗的 1个队列。治疗方式均未包含化疗，只采用免疫治疗，纳武利尤单抗每2周3 mg/kg+每 6 周 1 mg/kg，研究主要终点为 ORR。2018 年 ESMO 年会报道了一线队列共45 例可以评估病例的资料。中位随访 13.8 个月以后，观察到 60%的 ORR，84%的疾病控制率(DCR)。与基线肿瘤负荷相比较，80%的患者出现了肿瘤负荷降低；而 17 例 BRAF 突变亚组的 ORR 更是高达 71%；肿瘤出现治疗应答的中位时间是2.6 个月，最迟出现应答的患者在治疗 1 年后，而且这种应答的持续时间比较长.这些结果显示 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单
抗的双免疫疗法，与单抗相比，确实提高疗效(ORR、PFS、OS)，展现了协同免疫治疗的作用。因此，Nivolumab 联合低剂量的 Ipililumab 是一个潜在的一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 方案 。当然，我们也需要考虑联合治疗增加了治疗副作用，在 CheckMate-142 研究中，与纳武利尤单抗单药比较，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合治疗组的 3/4 级治疗相关毒性从 20%增加到 32%，严重不良事件也从 12%增加到 20%.在国内的临床的研究中，曾观察到多起死亡案例，所以使用O+Y需要慎重。
免疫治疗微卫星稳定(MSS)型转移性结直肠癌
pd-1单抗 在dMMR/MSI-H型肠癌中取得了不俗的成绩 ，但是对针对占90%的MSS/pMMR表型肠癌病人，人们更关注免疫治疗能否在该人群中发挥作用。在 KEYNOTE-016 研究中，帕博利珠单抗单药在 MSS/pMM 队列中有效率为 0；在 KEYNOTE-028 和CheckMate-142中也获得了同样结果，进一步证实PD-1抗体单药对MSS/pMMR型治疗无效，且与患者 PD-L1 表达状态无关。已经证明，MSS/pMMR 型结肠癌为冷热肿瘤(Cold tumor)，近年来已开展了很多尝试提高 PD-1 抗体治疗 MSS 型肠癌疗效的方法，核心策略就是联合免疫治疗。
Nivolubmab 联合 Regofinib 治疗 MSS 型的 mCRC
2019 年 ASCO 首次报告了 REGONIVO 研究结果。REGONIVO 是一项Ib 期研究，主要入组人群 MSS 型胃癌和肠癌患者，各 25 例，均是 2 线及以上治疗失败，其中部分患者曾使用过抗血管生成药物和 PD-1 抗体，入组患者多线治疗失败，现有治疗效果差。研究初期采用 3+3 方式，包括 80 mg、120 mg和 160 mg 3 个剂量组，以确定瑞戈非尼的合适剂量，使用方式是连用 3 周休 1周，PD-1 抗体采用的是纳武利尤单抗标准剂量 3 mg/kg，每 2 周一次。初期探索性确定瑞戈非尼 120 mg 和 80 mg 剂量的安全剂量。结果显示，MSS 结直肠癌患者 ORR 高达 33%，MSS 胃癌患者 ORR 高达 44%; 结直肠癌患者中位PFS 达 7.9 个月。而瑞戈非尼 80mg 组的≥3 级不良事件率也为 27% (而120mg 组为 44%) 。这个研究显示了 PD-1 抗体联合抗血管生成小分子抑制治疗MSS 型肠癌的巨大潜力。如果进一步的 III 期临床研究能够证实纳武利尤单抗联合瑞戈非尼对MSS 结直肠癌有效，则瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗将成为MSS 结肠癌的一个新方案。这个方案在国内的临床实践中，并未重复出相同的疗效 。
Avelumab 联合 Regofinib 治疗 MSS 型的 mCRC
瑞戈非尼被证明可减少免疫抑制性巨噬细胞浸润并与抗 PD-1 抗体之间有协同作用，从而提高了免疫治疗 MSS 型 CRC 的效果。2020 年 ASCO 报告了 REGOMUNE 研究结果，即瑞戈非尼联合avelumab 治疗实体瘤的 II 期临床研究—非 MSI-H 转移性结直肠癌患者研究。该研究入组了 48 例既往接受≥1 线系统治疗的晚期或转移性 MSS CRC，入组患者接受瑞戈非尼: 160mg QD 服用 3 周，停 1 周 Avelumab（A）:10 mg/kg，第 1 周期第 15 天给药，之后每 2 周给药 。主要终点:6 个月 ORR；次要终点:BOR、6 个月 PFS 率、PFS、OS 和安全性。结果显示，疗效评价为 SD 的患者有 23 例（53.5％），PD 的为 17 例（39.5％），无 PR 患者。
瑞戈非尼联合avelumab（R+A组合） 达到的PFS和OS与单独使用瑞戈非尼的历史数据相比具有优势。
信迪利单抗联合呋奎替尼治疗治疗 MSS 型的 mCRC
呋喹替尼是国产 VEGFR1-3 抑制剂，已获批用于三线治疗难治性转移性
结直肠癌患者（mCRC）；信迪利单抗是一种全人源化 PD-1 单克隆抗体。国内学者开展了信迪利单抗联合呋喹替尼治疗 MSS 型结肠癌研究。该研究入组了52 例既往接受≥1 线系统治疗的晚期或转移性 MSS CRC，入组患者接受喹替尼（口服 3mg qd*3w, 4 周为 1 疗程 ），信迪利单抗（200mg, iv, q3w）治
疗；研究终点 为 ORR，DCR 和 PFS 。结果显示，ORR 为 15.38%， DCR 为 57.69%， PFS 为 3.6个月。
Durvalumab与Tremelimumab联合治疗MSS 型的 mCRC
该研究共纳入180例晚期难治性结直肠癌患者，所有患者在接受标准方案（包括氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂；如果肿瘤是RAS野生型，还包括EGFR抑制剂）后进展。均未发现已知的dMMR。然而，随后对基线血液的检测（循环肿瘤DNA分子检测）中发现，每组有一例患者具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）/dMMR。患者按照2：1随机分配至Durvalumab 1500mg d1 q28d + Tremelimumab 75mg d1（前四周期）+最佳支持治疗组，或单纯最佳支持治疗组。中位随访15.2个月，联合治疗组的OS优于对照组：6.6个月 vs 4.1个月（HR 0.72；P=0.07）。但两组无进展生存期（PFS）无显著差异：1.8个月 vs 1.9个月（HR 1.01；P=0.97）。联合治疗组与对照组分别有103例和46例患者可评价肿瘤缓解情况。结果显示，联合治疗组有1例（1%）患者达到部分缓解，26例（25.2%）患者病情稳定；而对照组仅4例（8.7%）患者病情稳定；两组均没有患者达到完全缓解。
如何将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，在肠癌领域，还未曾看到任何成功的曙光。尚需科学家继续努力 ，寻找突破口，真正把免疫治疗的红利带给每一位肠癌患者。
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