2019 年 1 月，国家癌症中心发布的全国最新癌症报告显示，我国 2015 年新发肝癌病例约 37 万，死亡人数约 32.4 万，占据恶性肿瘤发病率第 3 位、死亡率第 2位，且大约 20%的肝癌患者确诊时已为肿瘤晚期，失去手术等根治机会，肝癌依然是国人的一大杀手。自2017年仑伐被批准作为HCC一线治疗以来，多种治疗药物相继被批准临床，晚期肝癌的生存状态得到了极大的改善。
晚期HCC的一线治疗
仑伐替尼
仑伐替尼是一种以 VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、KIT 和 PDGFR-β 为靶点
的口服酪氨酸激酶抑制剂。Ⅲ 期临床试验（REFLECT研究）是一项与索拉非尼头对头比较的非劣效试验。
| 仑伐 N478 体重≥60 kg，12 mg/d；体重＜60 kg，8 mg/d | 索拉 N476 400 mg Bid | |
| mOS总生存期 | 13.6个月（15个月） | 12.3个月（10.2个月） |
| PFS中位无进展生存时间 | 7.4个月（9.2个月） | 3.7个月（3.6个月） |
| TTP中位至疾病进展时间 | 8.9个月（11.0个月） | 3.7个月（3.7个月） |
| ORR总缓解率 | 24.1%（21.5%） | 9.2%（8.3%） |
REFLECT 研究是继索拉非尼后第一个获得阳性研究结果的临床试验，该
药已获得多国药监部门批准，成为晚期肝癌一线治疗新的选择。（括号内的数据为中国亚组的数据 ）。
多纳非尼
多纳非尼是索拉非尼的衍生物，它既可抑制 VEGFR、PDGFR 等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种 Raf 激酶，并抑制下游的 Raf/MEK/ERK 信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。
| 多纳非尼 | 索拉非尼 | |
| OS | 12.1个月 | 10.3个月 |
| PFS | 3.7个月 | 3.6个月 |
| ORR | 4.6% | 2.7% |
| DCR | 30.8% | 28.7% |
多纳非尼常见的不良事件包括手足皮肤反应（50.5％）、AST升高40.5％）、胆红素升高（39.0％）、血小板计数降低（37.8％）和腹泻（36.6％），≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）在多纳非尼组和索拉非尼组发生率分别为 37.5%和 49.7%（P=0.0018）。
从公布的数据上看，只能说是略好于索拉非尼，远逊于仑伐替尼，可以作为索拉非尼的替代药。
Tivozanib
Tivozanib是一种口服 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制 VEGFR1～
3，已于 2017 年 8 月获得欧洲药品管理局（EMA）的批准、用于一线治疗晚期肾细胞癌。《英国癌症杂志》上公布了一项 Tivozanib 单药治疗晚期
不能手术的 HCC 患者的 Ib/Ⅱ期研究结果。研究结果显示，主要研究终点中位 PFS 为 24 周；12 周 PFS 率为 68%，24 周 PFS 率为58%，4 例患者超过 2 年没有疾病进展。中位 OS 为 9.0 个月，1 年 OS 率为 40%，2 年 OS 率为 30%。ORR 为 21%, DCR 为 63%，其中有 4 例患者达到部分缓解（PR），8 例患者达到疾病稳定（SD）。
安罗替尼
安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制 VEGFR、
PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。共纳入了 43 例不可切除/转移或既往标准治疗进展/不耐受的 HCC 患
者，根据是否一线接受过全身化疗或靶向治疗的方案分为两组：TKI初治组（n=26）和 TKI 二线组（n=17）。安罗替尼的使用剂量是 12mg/天，口服 2 周、停药 1 周。主要研究终点为 12 周的无进展生存率(PFR 12w)，次要研究终点为 ORR、DCR、TTP、OS、PFR 24w 和安全性。研究结果显示，在队列 1(初治组)中，中位 OS为 10.8 个月，中位 TTP 为 5.5 个月，DCR 达到 84.6%，PFR 12w 为 80.8%，PFR 24w 为 43.2%。与标准一线药物索拉非尼相比，安罗替尼一线治疗晚期 HCC疗效似乎优于索拉非尼。唯一不足的是样本量太少。
仑伐替尼+免疫检查点抑制剂
仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗手术无法切除的 HCC 的 Ib 期研究
（KEYNOTE-524）。ORR 为 44.8％，DCR 83.6%, 中位 DOR 为 18.7 个月，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 为 20.4 个月
纳武利尤单抗联合仑伐替尼治疗晚期 HCC 的 Ib 期研究结果（Study117）。截止到 2019 年 5 月 17 日，研究者评估的缓解率为 CR 10%，PR 66.7%，
ORR 76.7%，DCR 96.7%；中位 PFS 为 9.7 个月，6 个月生存率和 12 个月生存率分别为 83.3%和 59.8%。30 例患者均有 TRAE 发生，最常见的是手足综合征（56.7%）和语言功能障碍（53.3%）。从K药和O药联合仑伐的试验数据来看，O药的ORR超越了K药。
贝伐珠单抗+阿替利珠单抗
Imbrave150 研究是一项阿替利珠单抗（PD-L1 抑制剂）与贝伐珠单抗联合对比索拉非尼一线治疗晚期HCC 的Ⅲ期临床研究。
| 阿替利珠+贝伐 | 索拉非尼 | |
| OS | 未达到 | 13.2个月 |
| PFS | 6.8个月 | 4.3个月 |
| ORR | 27% | |
| CR | 6% | 0 |
卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗
CheckMate 040 一项卡博替尼+纳武利尤单抗（Opdivo）联合或不联合
伊匹木单抗(Yervoy)治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性研究。
| 卡博替尼+Opdivo | 卡博替尼+Opdivo+Yervoy | |
| ORR | 19% | 29% |
| PR | 19% | 29% |
| DCR | 75% | 83% |
| DOR | 8.3个月 | NR |
| TTP | 4.8个月 | 3.5个月 |
| PFS | 5.4个月 | 6.8个月 |
| OS | 21.5个月 | NR |
索拉非尼联合 TACE
TACTICS是一项评价TACE联用索拉非尼对比单用TACE治疗肝细胞癌（HCC）的疗效与安全性的研究 。结果显示，TACE联合索索非尼组的PFS为25.2个月，而单纯TACE治疗组的PFS只有13.5个月。中位TTP在联合组和TACE组分别为24.1个月和13.5个月。
安罗替尼联合TACE
| 安罗联合TACE | TACE | |
| ＯＲＲ | ７７．８％ | ３２．６％ |
| ６个月OS | ８３．３％ | ５６．５％ |
| １２个月OS | ６６．７％ | １９．６％ |
| DCR | ９４．４％ | ８２．６％ |
索拉非尼肝动脉灌注化疗（HAIC)
该研究合计筛选了818名患者，都是肝细胞癌且有门静脉癌栓侵犯的患者，从中选定了247例符合条件的患者入组，并将他们按照1:1的比例随机分配至索拉非尼联合HAIC或单药索拉非尼组；实验组用药方案为：索拉非尼400mg/BiD + HAIC（奥沙利铂、甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶推注、氟尿嘧啶持续46小时给药）Q3W，完成HAIC后拔管。
研究结果如下
| 索拉非尼＋HAIC（FOLFOX） | 索拉非尼 | |
| OS | １３．３７个月 | ７．１３个月 |
| PFS | ７．０３个月 | ３．１个月 |
| ORR | ４０．８％ | ２．４６…… |
仑伐替尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）
这是一项仑伐替尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）一线治疗晚期肝癌的回顾性研究
从疗效上看，仑伐联合HAIC的ORR率明显高于索拉非尼联合HAIC组。
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