三阴性乳腺癌Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)是一类ER、PR、HER2均不表达的一类乳腺癌亚型，约占浸润性乳腺癌的10%-20%，具有侵袭性强和容易远处转移的临床特征，转移性的三阴性乳腺癌的中位生存期仅为13个月。携带胚系brca1/brca2突变者至70岁时，患癌的概率为65%（brca1）和45%（brca2)。在大量的TNBC病例中观察到Brca1启动子甲基化，由此可见表观遗传因素在TNBC亚组中起着重要的作用。内源性因素和天然食物通过表观遗传修饰调节基因表达包括DNA甲基化、组蛋白修饰，以此可以用来针对TNBC的预防和干预策略。
三阴性乳腺癌中占乳腺癌的15%-20%，局部复发率高，易远处转移，癌症相关死亡率高。大约80%的TNBC为侵袭性的导管癌，具有淋巴结转移，更易转移至肺与脑的特点，紫杉醇在TNBC中的疗效，优于激素受体阳性者。蒽环类药物抑制RNA合成，单用疗效有限，但联合紫杉醇可取得较好的疗效。铂类诱导brca1突变细胞死亡，通过抑制DNA复制，诱导双链DNA断裂。在TNBC中联合铂类药物可改善OS（17个月vs8个月）。
表观遗传学药物，HDAC抑制剂（vorinostat, belinostat, LAQ824, panobinostat， entinostat, tacedinaline, and mocetinostat）制剂被用于染色质重塑疗法，增加TNBC细胞的敏感性。HDAC抑制剂诱导沉默的肿瘤抑制基因表达，但同时抑制下调细胞增殖的促凋亡基因表达。一项名为机会之窗（window-of-opportunity）的研究验证了丙戊酸-组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于辅助治疗TNBC的可行性。研究结果表明，丙戊酸治疗大约使细胞增殖能力（ki-67表达）下降了10%。
在三阴性乳腺癌中，除了Brca1突变以外，常伴有TP53、PTEN突变、基因级不稳定增加。PTEN，通过pip-3→ pip-2脂质磷酸化，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路及细胞生长，组蛋白去乙酰化酶抑制剂活化PTEN核易位。在乳腺癌肿瘤进展中观察到PTEN启动子高甲基化以及功能失活。
IGF-1诱导ACCA磷酸化，抑制相关Brca1磷酸化。ACCA促进脂肪酸合成，诱导CoA转化为丙二酸单酰CoA。丙二酸单酰CoA转化为棕榈酰由脂肪酸合成酶介导，而EGCG（表没食子儿茶素3）可以抑制脂肪酸的合成。在TNBC中，Brca1高甲基化占30-65%不等，Brca1高甲基化常与ESR1（ERα）基因同时出现。
生物活性食物
白藜芦醇（resveratrol)，在葡萄、草莓，坚果、含色素的蔬菜含量丰富，具有抗氧化，抗肿瘤作用。白藜芦醇可以逆转表观遗传改变，通过AhR活化与Brca1启动子结合，能对抗Brca1启动子相关联的H3K9me3，DNMT1，MBD2，增加Brca1的转录减少双链DNA的断裂。Chatterjee et al报道白藜芦醇增加P53，Brca1，P21的表达，降低蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的表达和EZH1增强子。这个抑制作用在TNBC上要比ER阳性者的强。
在一项先锋研究中，入组了39名乳腺癌高风险的妇女，试验分为三组，分别给予0，5mg，50mg白藜芦醇，一日二次，连续服用三个月。检测结果发现，血清白藜芦醇水平和RASSF-1α甲基化呈负相关性。Lucas等建议白藜芦醇及其衍生物白皮杉醇，联合PD-L1抑制剂可以取得更好的疗效，因为白藜芦醇在极低的剂量可以增加PD-L1的表达。
金雀异黄素Genistein，黄豆苷元Daidzein是异黄酮类产品，亚洲人群的膳食摄入量平均为每天25mg-50mg，摄入量仅为西方国家人群的1/10。
流行病学调查显示，每日摄入量≥20mg，相较于每日摄取量≤5mg者，乳腺癌发生的风险下降29%。一项meta分析显示，高摄取量（≥20mg）降低复发风险。有研究显示，大豆异黄酮摄取量与复发风险的负蜀道难通过仅在分莫昔芬组被观察到。Guo等的研究显示，乳腺癌确诊前一年，每日大豆摄取量为10.8克者，术后病理显示，抑癌基因呈表达高，而癌基因（包括kras，FGFR4)呈低表达。
大豆异黄酮具有弱的雌激素样作用，根据与ERα或ERβ结合点不同，可表现为雌激素激动剂或拮抗剂。体外研究显示，金雀异黄素可抑制蛋白酪氨酸激酶（EGFR，PDGFR），NF-kB，DNMT，可以逆转Brca1的高甲基化，通过上调brca1，上调ERα，进而使得细胞系对他莫昔芬再次敏感。一些研究显示，金雀异黄素，可借助Notch-1信号通路，抑制NF-KB活性，以呈剂量依赖性方式诱导细胞凋亡，促使细胞周期停滞于G2期。萝卜太强素在十字花科中含量丰富，被认识对HDAC有抑制作用，但对DNMT没有作用。
姜黄素（Curcumin）与白藜芦醇具有类似的代谢途径，半衰期短，低滞留，快速清除，低生物利用度。一个自我包装的去铁蛋白CFn（携带姜黄素）的纳米微粒，改善了可溶性，化学稳定性和生物利用度。CFn增加多柔比星的细胞毒性作用。其机理为干扰了MDR（多药耐药基因），抑制了Akt磷酸化，增加了放疗的敏感性。姜黄素联合槲皮素具有协同作用，可能的机理是促进brca1启动子的乙酰化。类似于白藜芦醇，姜黄素有刺激脂肪酸的β-氧化，抑制脂肪生成以及炎症。姜黄素同时被发现能恢复Brca1蛋白表达，降低brca1的甲基化水平 。
EGCG（没食子酸儿茶素）在绿茶中含量丰富，是一种强抗氧化剂。Bao等报道，锻炼与饮用绿茶可降低TNBC的复发风险，改善生存期。EGCG可抑制脂肪酸合成酶，进而抑制棕榈酸的合成的合成。非肿瘤细胞因为低表达脂肪酸合成酶则不受影响。在体内，EGCG显示低药理效应剂量，低生物利用度，低稳定性。一项基于100例TNBC的肿瘤样本分析，92%的肿瘤组织表达脂肪酸合成酶。通过抑制脂肪酸合成酶能多柔比星耐药菌株对多柔比星的敏感性。Braicu等评估了p53基因沉默和EGCG处理对TNBC Hs578T细胞培养凋亡相关的基因的研究。一种HDAC抑制剂（伏立诺他）单独或联合EGCG对TNBC细胞的影响，联合方案减少了细胞内凋亡抑制蛋白的表达，增加了促凋亡蛋白Caspase7的表达.
叶酸（Folate)是水溶性的分子，是一碳代谢甲基供体，同时需要B6，B12和核黄素的协助，水果及深色的叶菜中富含叶酸。叶酸代谢异常会导致肿瘤的发生。无论是ER受体阳性还是TNBC型，叶酸的浓度增加导致了剂量依赖性的PTEN、APC、RAR-β2肿瘤抑制基因的下调。叶酸受体α过表达在多种肿瘤中被发现。二个研究结果提示叶酸受体α过表达与TNBC的不良预后相关。
三阴性乳腺癌的治疗依然困难重重，一些植物中提取物具有一定的抑癌作用，值得进一步研究与开发。
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