抗EGFR抗体（如西妥昔单抗/帕尼单抗）已被批准用于KRAS/NRAS/BRAF野生型的不可切除左半结直肠癌的治疗。对于KRAS野生型患者，在标准一线化疗基础上加用爱必妥不仅能够显著提高缓解率达17.6个百分点，使疾病缓解的几率提高了一倍，而且患者的总生存期也从20.0个月明显延长到23.5个月。但通常经过7-10个月的治疗后，就会对爱必妥产生耐药。借助于液体活检技术，科学家们对肿瘤细胞对抗EGFR抗体的耐药机制有了新的认识。
KRAS继发突变
RAS基因野生型的结直肠癌，在使用西妥昔单抗治疗后，会有部分病人出现Ras基因突变，导致对西妥昔单抗耐药 。一项小样本的研究，纳入了28名Ras野生型的病人，一线使用爱必妥联合伊立替康治疗时效果明显，有6个病人肿瘤病灶显著缩小，9个病人病人稳定，治疗应答率21%，疾病控制率54%。在三线再次使用妥必妥时用外周血检测了Ras基因状态发现有12例存在Ras基因突变。针对这部分病人，使用非抗EGFR抗体治疗以后，血液中的ras基因有再次消失的可能，这时候就可再次使用妥必妥，这就是爱必妥的再次复敏。
EGFR胞外区域的突变
西妥昔单抗耐药机制还涉及EGFR细胞外结构域突变，在10.8%的患者样本和29%的细胞中可被检测到。最常见的6个胞外区域EGFR突变为V441D, V441G, S464L, G465E, G465R, 和S492R。V441D和V441G EGFR突变体与野生型EGFR相比，西妥昔单抗和帕尼单抗的结合力显著降低；G465R或G465E突变对受体细胞外部的结构域Ⅲ产生影响且结构分析表明，这些突变可能影响西妥昔单抗的结合；S492R细胞外域突变将干扰西妥昔单抗的结合并且产生抗药性。既往接受西妥昔单抗的患者亚群相比，既往接受帕尼单抗治疗的患者EGFR胞外结构域的突变频率更高，且突变模式也有所差异，这可能是帕尼单抗缺乏次级效应以及结合位点的单一导致的。
丝氨酸蛋白酶（PRSS）过表达
丝氨酸蛋白酶（PRSS）是一个蛋白酶家族，它们的作用是断裂大分子蛋白质中的肽键，使之成为小分子蛋白质。研究人员发现，西妥昔单抗耐药的癌细胞中PRSS1的表达明显高于对西妥昔单抗敏感的癌细胞，丝氨酸蛋白酶（PRSS）中的PRSS1和西妥昔单抗的耐药性有关，敲低PRSS1表达能够增加西妥昔单抗介导的PI3K/AKT和MEK/ERK的抑制作用。SPINK1是一种有效的胰蛋白酶抑制剂，可以部分抑制PRSS1对单克隆抗体的蛋白水解切割。研究人员采用了一种PRSS抑制剂--SPINK1，该抑制剂由胰腺的腺泡细胞分泌，可通过阻止胰腺蛋白酶的激活来保护胰腺不被自身消化。通过体内和体外实验，研究人员发现，SPINK1可显著抑制PRSS1介导的西妥昔单抗和贝伐单抗的分解。因此，对于血清PRSS1水平高、抗EGFR治疗无效的mCRC患者，PRSS1阻断可能是一个可行的选择。
PRSS1水平可用来评估西妥昔单抗的疗效
长链非编码RNA（miR-100和miR-125b）表达升高
西妥昔单抗耐药的另一个机制是Wnt信号通路的异常激活。Coffey和他的同事们在利用结直肠癌细胞的三维细胞培养中发现，最初对西妥昔单抗敏感的肿瘤细胞经过四个月的西妥昔单抗暴露后，就会有耐药菌株在培养系统中出现。研究人员最终在耐药菌株中发现存在两种miRNA表达上升，包括miR100和miR125b。这些长链非编码RNA以及microRNAs均来自于基因组的转录，但是他们并不参与表达蛋白，相反，这些RNA物质协调了复杂的表观遗传过程并参与了基因表达的调节。miR-100和miR-125b均会抑制作为Wnt信号通路负调控因子的五种不同基因的表达。上述研究结果显示表观遗传调控使Wnt信号通路增强是癌细胞产生对EGFR信号阻断药物耐药的通常的耐药机制。
错配修复基因MLH1表达缺失致Her-2/PI3K/AKT信号通路激活
既往有研究证实错配修复（MMR)蛋白表达缺失可导致结直肠癌基因组表达不稳定和治疗耐药。其机制为上调Her-PI3K/AKT信号通路，从而降低西妥昔单抗的敏感性。这为Her-2/EGFR双重抑制从而克服西妥昔单抗耐药性提供了一种创新思路。
西妥昔单抗是治疗转移性结直肠癌重要的分子靶向药物，耐药的产生涉及多种原因，深入揭示西妥昔单抗获得性耐药的机制，有助于克服耐药，对延长PFS，进而延长OS具有重要的意义 。
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