首次揭示和阐明了细胞焦亡的机制

细胞焦亡（pyroptosis）是一种最近发现的细胞程序性死亡方式。相比于细胞凋亡（apoptosis），细胞焦亡发生的更快，并会伴随大量促炎症因子的释放。

▲细胞焦亡发生机制（图片来源：《Nature》）

来自北京生命科学研究所（NIBS）、同时也是药明康德生命化学研究奖得主的邵峰院士首次揭示和阐明了细胞焦亡的机制。他的团队发现，半胱天冬酶（caspase）炎症小体下游的 Gasdermin 家族蛋白可能在细胞焦亡中发挥了关键作用。现已知，caspase-1/4/5/11 通过切割由 500 多个氨基酸组成的 Gasdermin 家族蛋白之一 GSDMD，使后者 N、C 两端的结构域分开，进而释放 N 端的片段。GSDMD 蛋白 N 端片段可以识别并结合细胞膜上的磷脂类分子，并进一步在细胞膜形成孔洞，导致细胞渗透压变化，最终使得细胞膜裂解，发生焦亡。

最近，邵峰院士的团队又在细胞焦亡研究领域取得了新的突破，揭示了另一种 Gasdermin 家族蛋白 GSDME 引起细胞焦亡的机制。这一发表在《自然》杂志上的发现对癌症治疗（尤其是化疗）的研究和开发具有重要指导意义。

▲邵峰院士

不同于 GSDMD，GSDME 仅能被 caspase- 3 所切割，释放出可导致细胞膜穿孔的 N 端片段。Caspase- 3 则可被肿瘤坏死因子 -α（TNFα）或化疗药物所激活，引起细胞凋亡；如果此时细胞中也存在 GSDME 蛋白，则会使细胞从凋亡迅速转入焦亡的进程，或者直接走向细胞焦亡。

在人体的许多正常细胞中，都会有 GSDME 蛋白表达。如果对这些表达 GSDME 的正常细胞施以化疗药物，均会导致细胞焦亡，而 caspase 的抑制剂 zVAD 或者 GSDME 的敲除和敲低则会阻断焦亡的进程。当 GSDME 敲除的健康小鼠接受化疗药物后，其经历的有害副作用（包括组织损伤和体重减轻等）相比野生型小鼠则会显著减轻。

▲在化疗药物作用下发生细胞焦亡（如箭头所指）人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞（图片来源：《自然》）

相比之下，GSDME 蛋白在大多数类型的癌细胞中均不表达。不过，GSDME 的表达与细胞焦亡之间的关系则是相似的：只有表达了 GSDME 的癌细胞才会被化疗药物或 TNFα诱导进入细胞焦亡。在许多不表达或表达极少 GSDME 蛋白的癌细胞中，GSDME 基因的启动子区域被甲基化，使其处于转录抑制状态。如果对其施以 DNA 甲基化酶抑制剂 decitabine，则会上调 GSDME 蛋白的水平，增加化疗药物对癌细胞的杀伤力。

▲Decitabine 分子结构（图片来源：维基百科）

这一研究改变了人们对于细胞程序性死亡的理解。Caspase- 3 长期以来被认为是发生细胞凋亡的标志，而如今则与细胞焦亡的发生也联系在了一起。同时可以看出，由 caspase- 3 和 GSDME 介导的细胞焦亡机制，对于改进化疗药物的使用效果提供了重要的思路。

参考资料：

[1] Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin

[2] 专访中科院最年轻院士邵峰博士——揭开抗细菌天然免疫的黑匣子