谢雨礼 | 演讲
首先提供这样一个平台，让我跟大家做这样一个分享。
我起了一个很大的题目，叫作“未来十年我们做些什么事儿”，希望从宏观角度跟大家做一些交流。
有人说内卷导致了医药行业的资本寒冬，觉得现在不是个好日子。大家在反思后面应该做一些创新的东西，但是应该做什么呢？
今天就是跟大家交流一下这个问题。
01
生物研究的最新趋势：物理学视角
基础研究是生物学研究创新的源头，我是学化学出身，喜欢从化学的角度用一句话概括生物学——生物学其实就是生命分子之间的化学反应和相互作用。
做药听起来很复杂，简单来说其实就两件事：
1、理解疾病的发生、发展背后的生物学机制
2、找一个干预手段
现在的药物发现主要还是基于靶点的药物发现。过去几十年里，我们的主要精力都放在了研究生命分子之间的化学反应，但是实际上生命分子中的蛋白质、DNA、RNA等物质还存在着物理的性质和状态，过去我们很少去关注，但近两年这样的趋势越来越明显。
今年有个刚成立的公司，叫Eikon Therapeutics。
它的两位创始人都很有名，一位是前默沙东的首席科学家Roger Perlmutter博士；另一位是美国贝尔实验室发明荧光显微镜的诺贝尔奖获得者Eric Betzig教授。
这两位大佬创业到现在只做一件事——“看轨迹”。他们不断观察细胞中蛋白的运动轨迹、时空变化，再对比病理状态下这些蛋白的轨迹，最后建立一个数据库。利用AI去总结蛋白运动规律跟疾病之间的关系。从而找到一个全新的制药角度。
这是很前沿的技术，短时间难以应用，我们也不知道他们什么时候能做成药，但就像Roger Perlmutter博士所说，他们不着急做药，先看个三五年再慢慢来。
再举个例子，近期非常热门的“生物相变”，或称为“相分离”技术，它特别像物理学里面油水分离的概念。
相分离指的是在生物体里面存在一个现象，除了带膜的亚结构外，在细胞里面也有一些没有膜的结构。细胞通过主动调控，可以在细胞内这样一个比较拥挤的环境中形成像是“小液滴”一样的物体，各种各样的生物分子，如蛋白、RNA，在里面发现一些传输信号，之后发生反应，再然后小液滴就降解了。
这种现象就是phase separation，即“相分离”。
作为制药研究人员，我们需要去关注这样全新的概念会带来哪些机会。
目前在做相关研究工作的可能主要是一些欧美公司。我想讲的第一家生物相变公司叫Dewpoint，在2019年底成立。
我在Dewpoint刚成立时就关注了他们，但对他们当时在做什么完全没有概念，直到2020年他们发了一篇Science文章，里面很好地解读了他们的工作内容。
他们发现了Tamoxifen（他莫昔芬）的一个耐药机制。这是一款很老的药，这个药物的靶点是雌激素受体，发挥作用时，必须到之前提到的小液滴里去。而肿瘤细胞在耐药以后，细胞内小液滴直径就像气球一样吹大了，所以在相同剂量下，药物的相对浓度不够。
如果没有相分离这样完全基础的概念研究的话，我们很难去理解其中的耐药机制。既往我们有药物代谢和药代动力学（DMPK）研究，探究药物在组织里面的分布，现在还要通过相分离去研究药物在单细胞上的各个亚结构之间的分布。
Dewpoint现在在寻找那些毒性比较大，且能够选择性在这些小液体里面累积的药物，以提高它的治疗窗口，这是我们以前注意不到的全新的做药角度。
除了Dewpoint外，山东大学发表了一篇与相分离有关的文章，他们研究了一种来自中草药的抗病毒药物的抗病毒机制。发现这个载体是疏水性的分子，可以把小液滴硬化，硬化以后病毒就不能复制。通过这样的全新机制可能发现许多抗病毒药物。
还有现在很热门的各种抗肿瘤靶点，比如 KRAS、SHP2这些热门靶点，其实都跟相分离有关。
欧美这两年基于相分离成立了很多Biotech公司，一上来就融资几千万美元。今年Dewpoint创始人Hyman获得了2023年的科学突破奖。这个方向很快就会成为一个热门赛道，中国这边朱继东教授团队已经开始布局。
从生物学上讲，这也是一种新概念，即如何从物理视角去理解生物学，另一个类似的例子是基因表达里的时空组学技术，去年被Nature评为七大“颠覆性”技术之一，在此不多赘述。
02
药物技术的发展趋势之「模拟人体自身调控方式」
无论是去创业还是投资，具有前瞻性特别重要。
我们应该重视过去的经验和教训，过去我们看到PD-1好，就做100个PD-1。但是其实前瞻性才更重要。因为做药的周期太长，所以一定要做10年以后特别火的技术。但前瞻性又特别难，比如说2013年PD-1已经被Science列入“十大科技突破”，而中国做PD-1其实2014年才开始。
这几年特别热门的赛道基本上都在Science十大科技突破中有了提前的介绍。
比如相分离就是2018年Science的十大科技突破，还有肠道菌、人工智能、的mRNA技术、基因编辑、人工智能预测蛋白质结构，等等。。。
如果能提前关注，就能有一到两年的前瞻性。
新技术的关键点就是要解决CMC问题。可以说不解决CMC问题，新技术就不能成药。而且每个技术，它的CMC特点不同。虽然都是CMC，但是内涵完全不一样。
我认为现在的新技术基本上是在模拟生物自身的调控方式，因为做药的本质是干预生物学，模拟生物自身的调节方式是最适合的。
下面举几个例子。
1、共价抑制剂
既往许多做药的前辈面对共价抑制剂时都会这样传道：药化首先要避免共价抑制剂，毒副作用很大。
但现在不同了，在肿瘤药里，至少有50%的pipeline在做共价抑制剂。
因为以前的共价抑制剂没有选择性，毒副作用很大。但由于技术进展，我们可以把晶体结构拿出来，设计一些非常好的warhead，然后在蛋白的微环境里实现这些共价反应，这样它的选择性就出来了。
这在肿瘤领域取得了巨大的成功。最好的一个例子就是KRAS抑制剂。
KRAS是癌基因之王，有1/3的癌症涉及到的基因突变是KRAS突变，以前我们找不到药，虽然生物学上是明确的，但是蛋白上只有很浅的一些“口袋”，所以KRAS被称为不可成药的靶点。但是后来我们可以通过共价反应，使其成为一个特异性非常好的药物。这个概念一打开，再回顾过去就会发现，所谓不可成药只是因为没有好技术。
关于KRAS G12C抑制剂，最近发的一篇文章把模拟生物自身调控又提高到了一个新高度。文章大意是，由于KRAS G12C是一种共价抑制剂，因此除了能阻断信号通路外，还可以跟KRAS蛋白反应，G12C共价抑制剂与KRAS蛋白共价结合后与多肽一起被递呈至细胞表面的MHC I复合物中，形成含有共价抑制剂的新抗原。
之前我们不能理解为何G12C的临床前数据与其临床数据不匹配。我猜测这是因为它为了激起免疫反应，需要被递呈到肿瘤细胞表面处。这时我们要反思一下各种药物的作用机制，其实没有想象的那么简单。
这给研发人员带来了一个非常大的思维扩展，也就是说可以人为的用小分子去创造肿瘤的新实体 ，然后去开发ADC、双抗、甚至CAR-T，这让人们拨云睹日。
2、PROTAC及蛋白降解
再举一个蛋白降解技术的例子。
一棵树为什么能从小树苗长成参天大树？因为一个很简单的分子胶水：Auxin，它可以抑制基因表达的蛋白降解。基因开始表达，树就开始长大，这便是分子胶。还有很多类似的机制，我们可以人为的进行发散设计，就像PROTAC。
例如我要设计一个双功能分子，一边结合被降解的靶点，另一边降解E3 Ligase，再将该蛋白进行泛素化标记，最后将其降解，其本质便是模拟自身的一些调控方式。
做PROTAC时为什么大多数用的分子是来那多胺？先看结构，非常像DNA的碱基，也非常像蛋白末端的环化结构。加上它招募的E3 Ligase就是用于辨识这些结构的，它也是人体自身的调控方式，就是一个分子在模拟的过程中，我们改变了E3 Ligase一些的底物。
进一步推演，生物体中还有很多其他降解的方式，例如自噬、Autophagy、分子伴侣等。这也拓展了更多思路，模拟这些降解方式，又衍生了许多蛋白降解技术。这些技术都还处于早期的创业阶段。
在研究PROTAC的双功能分子时，再进一步演绎，可以拉一个酶来降解蛋白，例如去磷酸化酶。再设计一个双功能分子，一边和蛋白结合，另一边和去磷酸化酶结合，这样就可以把目标蛋白的磷酸给去掉，这也是一个新技术，也在早期阶段。
耶路大学有一个有意思的免疫项目，不去招募酶，而是招募人体自身产生的autoantibody，用来调节免疫、抗肿瘤，调节致死免疫疾病。甚至可以在双功能分子招募过来后，不去降解蛋白，而是形成一个三元复合结构，直接抑制靶点。雷帕霉素就是这样的作用机制。
有个很有名的公司叫Revolution，就是依据这个作用机制生产产品。他们做的G12C跟现在的G12C完全不一样，是一个另类的分子胶技术，分子一边和G12C 结合，一边和雷帕霉素的靶点cyclophilin（亲环素）结合。然后它就把cyclophilin招过来，形成一个复合物再把G12C抑制掉。
它和以前的G12C不一样，以前的G12C抑制的是inactive conformation，而Revolution做的G12C可以直接抑制这个KRAS（ON）的状态，因为在肿瘤里面有70%是KRAS（ON）的状态，这部分是不能被以前的G12C抑制的，所以有望克服耐药。
也是沿着分子胶的思路，G12C发明者Shokat团队在Nature上发了一篇文章。他们做的这个分子，一边结合cyclophilin，一边结合mTOR，形成一个分子胶的mTOR的抑制剂。这个分子可以进脑，也能进到其它正常组织里面去。
然后他们做了一件很有意思的事情：给这个mTOR抑制剂加上了“中枢神经选择性”机制。
他们给这个分子加了一个砒啶的结构合成出了一个新分子，那个砒啶的结构是不能进脑的。这样两种分子可以竞争，让mTOR在脑外围失去活性，只有进入中枢神经系统后才有活性。
这是一个逆向思维。传统思维总是想着怎样进去，而逆向思维是，怎么让分子不进去。它同样形成了一个具有中枢神经选择性的mTOR抑制剂，给药物创新提供一个非常好的思维提升，PROTAC也可以用这种实现组织选择性。
03
药物技术的发展趋势之「程序化制药」
第二个新趋势叫程序化制药，主要指核酸类技术。因为存在核酸配对这样的规律，这就让设计核酸药物跟编程一样简单，不需要进行高通量的筛选。只要知道基因序列，就能够立即设计一个核酸药物。
核酸药物的发展经历了几起几落，反义核酸、 siRNA、saRNA、mRNA、tRNA、microRNA等大家都在做，也都有相应的Biotech公司。
继小分子和单抗药以后，RNA可能会超过细胞疗法成为第三大药物形式。目前很多相关临床实验正在进行，有人预测到2025年RNA药物市场超百亿，罕见病领域都可能超过100亿美元。
核酸药物里又有很多细分的领域。
反义核酸
最早的是反义核酸。探索者Ionis公司大概1989年就成立了，现在Ionis已经有超过8款药物上市，而且发现了很多反义核酸的新作用机制，例如调节Pre-mRNA的剪切、间接激活基因的表达、像siRNA一样诱导mRNA的降解等。基于这些机制，人们做了很多药，并且个别药物已经上市。
Ionis是个很值得大家尊敬的公司，很多合成领域的技术都来自于他们，例如化学修饰就是Ionis做的工作。这个公司也经历了起起落落，自1989年成立，直到最近才成为一家明星公司，Ionis现在在临床上可能有50款核酸药物。
siRNA
当然大家更关注的可能还是siRNA，自2006年获得诺贝尔奖到现在，已有不少siRNA药物上市了。之所以这次特别热，是因为Inclisiran，针对PCSK9的siRNA，获得了空前的成功。
之前的siRNA主要是针对一些慢性病，但Inclisiran的这款siRNA在降血脂里面有着非常好的效果，比单抗还好，而且只需要半年注射一次、剂量也很低、和安慰剂相比也没什么副作用，也就是说它有望进入预防领域。
比如说一些成年人，血脂高，可以半年打一针这个东西，然后该吃吃该喝喝，最后血脂和体重还能保持正常。这是非常好的概念，所以3期临床试验一结束就被诺华以97亿美元收购了。
mRNA
mRNA技术用一个词概括就是——蛋白替代技术。所有与蛋白有关的药物、疫苗等都可以用mRNA进行替代。比如现在的新冠疫苗，抗原就用mRNA替代，甚至可以用mRNA替代单抗。
它的好处就是不需要去建单抗的工厂，直接把mRNA打到人体里，mRNA在体内直接表达这些蛋白，好处是剂量低、成本低。这里面的明星公司就有Moderna和德国的BioNTech两个公司。
这两个公司以前就很有名，新冠之后更出尽了风头。
Moderna在武汉拿到新冠蛋白序列之后的四十几天内就做出了新冠疫苗，BioNTech也差不多。随后Moderna 的市值从50亿美元涨到2000亿美元。BioNTech也从20亿美元涨到1500 亿美元。完美诠释了生物医药技术的魅力。
基因编辑
除此之外，基因编辑（CRISPR-Cas9）也很重要，CRISPR-Cas9技术获得了2020年诺贝尔化学奖，其本质还是分子胶模拟生物自身调控。它也是一种分子胶，只是它的靶点是DNA，与DNA结合的结构是guiding RNA（向导RNA，gRNA）, gRNA会把Cas9蛋白招募过来。它也是一个双功能分子，也是一个利用生物邻近性原理完成的技术。
哈佛大学的刘如谦博士最早做DNA模板合成，可以说他是对邻位效应理解最透彻的人。
他把Cas9进行mutation以后，使其灭活后，去和DNA、gRNA结合，然后再利用蛋白融合技术，融合不同活性的酶。这样就使Cas9变成了一个linker，相当于分子胶里面的linker去招募各种各样的酶。
当融合甲基化酶时，就可以对各种DNA甲基化，这就是他做的Chroma公司。
融合逆转录酶时，进行大段的DNA的替换，这就是他成立的Prime 公司。
原理很简单，就是把Cas9变成了一个linker再通过融合技术，招募不同活性的酶，从而实现各种各样的基因编辑工具，为精确操控DNA和RNA分子提供了无限可能性。
关于Cas9，像张峰创立的Editas、还有诺奖获得者Jennifer Doudna创立的Intellia都获得了一些比较有利的早期临床前、临床数据。中国也有很多人在做，像杨辉教授，也都做出了很多很好的公司。
迈入单病人时代
程序化制药还有个优势，在设计药物时不用像小分子一样需要进行单方面筛选。可以实现药物的个性化定制，真正迈入单病人时代。
有个叫Mila的小女孩，她是罕见病巴顿病（Bratten's disease）的患者，存在一个基因变异，且没有治疗药物。通过反义核酸药物，最终Mila的症状得到了控制。
这也是FDA历史上第一次批准了为一个病人研发的药物。
FDA为此做了评论：如果药物定制时代或者单病时代来临，临床数据全没有，我们监管怎么履行职责？就一个病人的话，什么叫安全？什么叫有效？
10年之后，药物定制可能会成为一个商业模式，至于这个商业模式如何运转，不得而知。
04
药物技术的发展趋势之「药物形式的互换、组合和升级」
药物技术的第三个趋势，我将其总结为药物形式的互换、组合和升级。
不同的药物形式各有特点，不存在谁淘汰谁的问题，而是共存互补的关系。比如GLP-1本身是一个多肽，不能口服，那能不能将其做成一个小分子？生物学确定且性价比更高。
不仅是GLP-1，PD-L1现在也有小分子，还有PCSK9作为一个很好的降血脂的靶点，既有单抗，又有siRNA，现在还有人做小分子。
各种药物形式互换，可能带来不一样的生物学。例如HER2单抗和HER2小分子，它的生物学就不完全一样，可以联用，还可以互相克服彼此的耐药。
毋庸置疑，这是一个大趋势。像现在特别火的ADC ，就是一种组合创新。
将不同的药物技术进行组合后，就可能涌现一个新性质。这个新性质如果刚好是生物学需要的，它便会成为一个革命性的药物。
ADC因为DS-8201而取得革命性成功，DS-8201的三个组成部分都是“老东西”。抗体用的是罗氏的赫赛汀，卖了20年了；linker用的四肽酶切连接子也是人家研究过的；payload用的是喜树碱类似物，也是老化合物而没有专利，但当它们组合起来后，就让DS-8201成为了一款革命性的药物，打破了ADC的传统概念。
最近在Cancer Cell上有篇综述介绍给了我们很多启发.
很多人做ADC总是想着是把毒素带到肿瘤细胞上，降低它的毒性，把MTD降下来。如今看来，已经上市的这些ADC和它的payload进行比较后，会发现ADC技术并没有降低小分子的毒性，MTD都差不多。
究其根本，ADC的作用是提高药物活性。以DS-8201为例，DS-8201的MTD与喜树碱的MTD差不多，但它在某些细胞上的活性是同摩尔量小分子的几十倍。
不难看出，与其思维受限于传统的降低毒性，不如开放思维，想想如何通过ADC来提高它的活性。
耶鲁大学有门技术，他们把一个肽和一个喜树碱结合，用的还是DS-8201的载荷，但这个肽在正常PH值时，构象不会发生变化，无法进入细胞。但一到肿瘤细胞（酸性环境），这个肽就会发生构象变化，插到癌细胞细胞膜里面去。之后连接子就可以把毒素送到肿瘤细胞里。
除此之外，小分子药物可以进行各种组合，就连双特异性抗体也是一种组合，其中较为出名的就是肺癌领域中的EGFR/MET双抗组合。以此类推，细胞疗法既是一种药物形式的升级，也是一种组合。CAR-T就是细胞和单抗的组合，现在已不限于T细胞了。当面对CAR- T对实体瘤效果不好时，还有TCR-T 和TILs，不过现在大家更喜欢的是NK细胞，因为它更像药物一点，还可以进行批量的生产。
溶瘤病毒也是一个非常好的药物组合平台，它既可以选择性的杀死肿瘤细胞，又可以把很多药物的表达作为一个delivery tool，把PD-1、炎症因子等免疫药物的基因表达在融入病毒里面。
最后，像 LNP技术、GalNac技术，外泌体、血细胞等技术在生物医药也是很好的方向。
谢雨礼 博士
微境生物医药科技（上海）有限公司和苏州偶领生物医药有限公司
创始人、总经理
肝病新药联盟创始委员，《药时代》合作伙伴、专栏作家，毕业于南开大学化学系，获得中国科学院上海药物研究所的博士学位，在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间，谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职，从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业，先后创办苏州偶领生物医药有限公司、微境生物医药科技（上海）有限公司，致力于创新化药的研究和开发。
