原文作者：Anette Breindl
中文编译：王英
对基因组进行详细的测序分析是实现精准医疗必不可少的前提。在三级癌症中心，对肿瘤细胞进行综合测序并将其与血液或者唾液中采集到的DNA序列比对，已经逐渐成为常规的检测手段。
“虽然这方面的临床研究一直很少被关注”但哈佛大学医学院医学助理教授Eli Van Allen在今年美国芝加哥召开的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上告诉听众说：“让测序的结果成为临床决策的依据现在已经部分实现。”
事实上，首个相关的概念验证试验：试图根据测序的结果选择患者的治疗手段并没有取得成功，这是2015年开展的代号为SHIVA的II期临床研究，结果显示通过测序选择8个靶向药之一治疗的患者和直接接受化疗的患者他们的无进展生存期没有显著差异，今年的会议发布了的参与这项试验患者的总生存期数据，接受基因分析并选择靶向药物治疗的这组患者的总生存期也没有明显的延长。
但是在ASCO会议的其他讨论部分，研究者仍然认为将基因组分析作为社区癌症护理的一部分在技术上是可行的，同时与会者热烈参与讨论，关于这项技术如何能对临床治疗产生积极影响。
ASCO上还有另外几个演讲也对这部分内容进行了阐述，从技术角度看，对肿瘤进行广泛的测序分析是可以实现的。
在其中一个会议主题讨论环节上，法国LéonBérard研究中心医学肿瘤系主任Olivier Tredan展示了ProfiLER研究上获得的数据，这些数据都是通过对69个基因组进行二代测序（NGS）或者全基因组杂交（whole-genome hybridization）的方式获得的，具体采用哪种方法主要取决于采集到的活检组织的大小和纯度，并根据测序结果对晚期难治性肿瘤患者提供靶向药物的治疗选择建议。在会上，Tredan提供了2,676名患者的研究资料。
一个好消息是，从理论上说这个方法的应用已经比较成熟，我们可以有机会对法国的每一个病人进行这样的检测。
“常规的基因检测不受地理位置的限制” Tredan说：“因此我们可以对每一个法国的患者进行这样的检测。”
不幸的是，到目前为止，对法国的每一个患者都进行基因测序并没有让患者得到更多的获益。根据大约2700被纳入研究患者的数据，只有143名大约是7%比例的患者，根据基因测序的结果选择相应的靶向治疗，尽管测序的结果发现他们之中有一半的突变都有对应的治疗方法。
Tredan和他的团队在基因测序的结果上为700名患者提供了治疗方案的推荐，但是其中的大多数患者并没有接受他们所建议的药物治疗。
部分原因是，有些推荐的治疗方法还处于新药临床试验阶段，患者需要入组试验才能获得药物，但这些需要入组临床试验的患者病情都已经十分严重，如果不能尽快获得试验药物的治疗，其中相当一部分就会在执行推荐的治疗方法前疾病进展或者死亡。
这种情况不仅限于那些在美国以外开展的临床研究，虽然“篮子试验（basket trials）”的开展已经让这类情况得到部分改善。（译注：篮子试验是将针对某个特定分子事件如基因突变、融合、扩增等的药物比喻为篮子，将带有这种相同分子事件的不同瘤种放进同一个篮子里进行临床试验就是篮子试验，这种试验突破传统对肿瘤解剖学的限制）
密歇根大学医学肿瘤学家Erin Cobain，描述了一项有500名癌症转移患者参与的研究，其中有20%的患者已经根据测序的结果选择了临床疾病治疗方案，不管这个比例在旁观者眼中是高还是低，但是Cobain特别提到随着篮子试验的增加，能够纳入临床试验的患者数量也开始显著增加。
不过Cobain对于二代测序的观点是，NGS只能被应用于肿瘤晚期转移性患者的治疗方案决策。事实上，随着临床试验的可及性提高，成功治疗的案例数量也不断增加，患者接受测序的时间也在提前。
搜集大量血浆
随着测序手段的进步，它可以筛选的突变范围也越来越多，虽然还没有证据表明数据越多越好。来自哈佛大学的Van Allen就提出警告，认为随着医生临床上能够获得的信息呈指数级增加，而医生的大脑尺寸和记忆能力并没有明显提升，这会造成“临床数据疲劳”的现象。
通过良好的训练同时辅以相应的决策手段支持可以防止数据疲劳，而另一方面就是要明确获得多少的数据量是最合适的，而不是一味提供尽可能多的数据。
有的时候，更多的数据有利于做出更全面的决策，但有的时候，太多的数据也会对决策产生干扰而不是提供更多的帮助。
Dana-Farber癌症研究所医学肿瘤学家Geoffrey Oxnard则告诉听众，在寻找结肠癌细胞可能的突变时，液体活检和组织活检的结果80%是一致的，而对于目前已知的会导致结肠癌发生的7个重要基因的检测，结果则是100%一致。
Oxnard的结论是，如果你只对结肠癌相关的7个基因感兴趣的话，你也只要获得这7个基因的数据就可以了。在会上，Oxnard概述了目前基因测序的情况以及对未来液体活检的预期判断。直至目前，在临床上常规应用的液体活检仅限于对特定基因突变的发现。
但是在临床试验中，用它可以获得肿瘤所有的突变信息，以及这些突变随时间的变化情况，这一点恰是组织活检目前无法实现的。(参看 BioWorld Today,2016年6月7日的文章)
Oxnard非常清楚液体活检可以应用的范围，在一个案例讨论中，报告显示在总共440个接受液体活检的肿瘤样本中，有99%都被发现存在“假设可靶向”（hypothetically targetable，可能存在靶向药物治疗）的突变，但这样的突变来源并不明确。他的结论是：“可接受肿瘤靶向治疗”是一个抽象的结论，它不只决定于临床试验的数量，还取决于临床医生对于靶向疗法的乐观程度。
总体而言，他对液体活检应用于临床以及前沿研究都持乐观态度。他对自己的同行其他肿瘤医生的建议是：“收集血浆，我的建议是尽量多地收集血浆。”
网络会议预告：
2017年9月7日，Cortellis在线大讲堂将开展本年度第五期专题研讨会 ——《临床试验中生物标志物的应用与开发》，我们会讨论目前临床试验中生物标志物的应用状况与作用，以及生物标志物的具体使用方向（role/use）。同时，我们还会讨论如何通过基于网络通路的分析方法，发现新生物标志物或其组合的方法。
时间：2017年09月07日（周四） 14:30-16:00
主题：赢在起点——临床试验中生物标志物的应用与开发
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