【恒瑞PD-1招募7】抗PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案在晚期肝癌...

1.  试验药物简介

抗PD-1抗体(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是恒瑞研发的SHR-1210。

本试验的适应症是晚期肝癌。

2.      试验目的

主要目的：观察和评价PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案治疗晚期肝癌的安全性及耐受性。

次要目的：初步观察PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案治疗晚期肝癌患者的疗效。

3.       试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： II期

设计类型：析因设计

随机化：   非随机化

盲法：       开放

试验范围：国内试验

试验人数： 36-48例

4.       入选标准

1 年龄：18岁-70岁，男女均可。

2 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期原发性肝癌患者，不适合手术或局部治疗，且至少有一个可测量病灶（RECIST 1.1标准）。

3 A组：既往经过针对晚期原发性肝癌的系统性治疗，分子靶向治疗（索拉非尼等）或/和系统化疗（单药或联合用药）治疗失败或不可耐受的PLC患者； B组：既往未经过针对晚期原发性肝癌的系统性治疗（分子靶向治疗或化疗）的PLC患者。

4 前一次抗肿瘤治疗结束距开始本研究用药≥2周，或达到药物洗脱期（即5倍药物半衰期），且既往治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE≤1级。

5 Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）。

6 ECOG PS评分：0-1分。

7 预计生存期≥12周。

8 患有慢性HBV感染的受试者HBV-DNA必须＜500 IU/ml，且HBsAg阳性患者必须按《慢性乙型肝炎防治指南2015版》接受抗病毒治疗。HCV-RNA阳性患者必须按《丙型肝炎防治指南2015版》接受抗病毒治疗且肝功能在正常范围内;

9 主要器官功能正常；

10 育龄妇女受试者必须在开始研究用药前14天内进行血清或尿妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后60天采用有效或可靠的方法避孕。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后120天采用有效或可靠的方法避孕。

11 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

5.       排除标准

1 已知纤维板层细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤除外

2 目前或既往有中枢神经系统转移;

3 有临床症状的腹水；

4 以往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，

5 已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向

6 在参加本研究前的2个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿;

7 患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTcF间期男性≥450ms、女性≥470ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）;

8 按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%。

9 高血压患者，经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg）;

10 既往6个月内发生过血栓/栓塞事件，

11 无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻，明显影响药物服用和吸收;

12 有肝性脑病病史；

13 未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性伴肝功能异常且HBV-DNA≥500IU/ml；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能异常）

14 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染;

15 受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温>38.5oC）;

16 入组前30天内接受过任何疫苗治疗;

17 准备进行或既往接受异体器官或异体骨髓移植，包括肝移植;

18 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者;

19 尿常规显示尿蛋白≥2 或证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g；

20 受试者存在活动性、已知或可疑自身免疫病；

21 给予研究药物前14天内，要求使用皮质类固醇（>10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行全身治疗的受试者；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量>10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗;

22 在参加本研究前的4周内接受过针对肝脏的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）；

23 允许为控制症状进行的针对非靶病灶的姑息性放疗

24 受试者既往曾接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗;

25 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物、铂类及氟尿嘧啶类等本研究药物成分有严重过敏史;

26 需要华法林或肝素长期抗凝治疗；需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥300mg/天、氯吡格雷≥75mg/天）;

27 受试者已知有精神类药物滥用或吸毒史;

28 孕妇或哺乳期妇女；

29 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素

6.       医院和研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

中国人民解放军第八一医院

秦叔逵

中国

江苏

南京

2

安徽医科大学第二附属医院

陈振东

中国

安徽

合肥

3

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

白玉贤

中国

黑龙江

哈尔滨

4

湖南省人民医院

彭创

中国

湖南

长沙

5

湖南省肿瘤医院

柴小立

中国

湖南

长沙

6

第三军医大学附属大坪医院

王阁

中国

重庆

重庆

7

河南省肿瘤医院

陈莺

中国

河南

郑州

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”.