陈洁教授谈神经内分泌肿瘤的诊治

本文根据陈洁教授2018年4月在西安整合肿瘤年会上的讲座整理，讲座视频“一例复杂神经内分泌肿瘤的诊治--精准与整合”也已经发布在好大夫在线陈洁教授的网页，大家可以参考该视频来阅读此文。

陈洁：

非常感谢勇战教授的邀请，也非常高兴在这样一个整合的肿瘤的大会上，把我们神经内分泌肿瘤这样一个小众肿瘤整合进来了。勇战教授今天给了我一个大讲题，一个小肿瘤要讲精准与整合，所以我昨天晚上一直在想，我是从大处讲还是从小处讲。最后，我决定从小处开始讲我们怎么样精雕细琢的诊治这样一个小众肿瘤。神经内分泌肿瘤可能对我们在座各位不是搞这个专业的同道来说，是非常陌生的，这是给大家展示一个在这个领域里面我们最著名的病人乔布斯。苹果公司的乔布斯就是我们神经内分泌肿瘤最著名的病人，他是一个胰腺神经内分泌肿瘤，从他得了这个肿瘤后，公众开始认识到这个肿瘤。中山大学附属第一医院消化内科陈洁

实际上这个肿瘤在1973年到2012年，它的发病率一直在上升，所以将来大家对这个肿瘤临床碰到的机会会越来越高。神经内分泌肿瘤它是起源于我们全身各处的神经内分泌细胞的一大类非常复杂和异质的肿瘤。神经内分泌细胞全身各处都有，所以它既可以起源于内分泌腺，也可以起源于腺外的这些黏膜上皮散布的神经内分泌细胞。它可以全身分布；根据有没有激素分泌分为功能性和非功能性，有部分肿瘤是遗传相关性，它还有非常复杂的分类分期系统。所以，这样一个非常复杂和异质的肿瘤，它在我们的诊疗过程里面如何去精准整合各个学科的资源就非常重要。

诊断现状上我们从临床症状来诊断这个肿瘤是非常困难的，因为全身的内分泌细胞很多，分泌几十种不同的激素，还有一大部分是没有激素分泌功能的肿瘤，所以临床诊断的线索非常的纷繁。神经内分泌肿瘤还有一套非常复杂的生物标记物系统，它包括了肿瘤分泌的各种激素和它的通用标记物，还有一些用于神经内分泌肿瘤诊断的不是非常特异的标记物。所以它的整个标记物的系统也比我们常见的肿瘤要复杂。那么影像学检查，神经内分泌肿瘤最终要想办法把它找出来。神经内分泌肿瘤可以非常小，而分泌很强的激素，也可以长很大。在临床，所有的影像学检查都是我们用来检查这个肿瘤的一个手段。但是在这里面非常强调一个核素的功能影像检查。刚才王教授的讲课我是非常认真地听的，因为功能影像学在神经内分泌肿瘤它可能是一个最活跃的领域，核素显像我们常规的反映肿瘤代谢的FDG-PET-CT是一定要做的。第二个就是68Ga同位素标记的生长抑素PET-CT扫描,是我们检测肿瘤生长抑素受体表达状况的影像检查。这两个PET-CT扫描，是我们神经内分泌肿瘤非常特殊的功能影像学检查，待会我用病例给大家展示：这个就是我们直肠的神经内分泌肿瘤，这个肿瘤非常小，不到2公分，ki67指数很低，病理上是G1级。它的代谢是非常低的，大家看到在常规的FDG-PET-CT扫描上，整个肿瘤显示的是一个低代谢的情况，肝上、骨头这些可以看出一些隐隐绰绰的病灶，但不是非常的清楚。但是如果我们用了68Ga同位素标记的生长抑素，再来做这个PET-CT扫描以后，大家就可以看到所有这些盆腔的骨头，肝上、肺上这么小的一个肿瘤已经全部转移了，这就是我们的功能影像学，在这个肿瘤里面它有非常重要的使用价值。

神经内分泌肿瘤第一需要病理学上做到一个非常精准的诊断，目前我们使用的WHO 2010的标准是根据肿瘤的分化程度和核分裂像及增殖指数分为分化好的一级和二级的瘤和分化差的三级的癌。但是三级里面它有一类分化好的也叫三级瘤，我们中国的病理学家叫它为高增殖活性瘤，它的增殖指数达到了三级的标准，但是它形态分化学良好。这一类肿瘤是神经内分泌肿瘤里非常特殊的一个类型；还有一种特殊类型是腺癌和神经内分泌肿瘤混合的一种类型。所以这个肿瘤诊断的第一件事情：一个非常精准的病理报告就是非常重要的。第二是在胃这个地方，神经内分泌肿瘤除了它的病理分级，还涉及到根据是否有血清胃泌素的升高，有一个非常复杂的分型系统。所以在我们胃的神经内分泌肿瘤里面，我们还要根据它的分型进行相应的诊治，这里我不展开阐述，它有分级分期分型。这是最新的第八版AJCC分期，关于胃肠胰神经内分泌肿瘤的分期，大家可以看到不同的部位，它的T分期、N分期、M分期和综合分期都有界定。所以虽然神经内分泌肿瘤是一个小肿瘤，但是它确实非常复杂。

神经内分泌肿瘤需要哪些治疗手段？手术，包括内镜下的手术，放射介入治疗，还有非常重要的核医学的治疗。刚才大家讲到核素在肿瘤治疗里面神经内分泌肿瘤就是一个完美的范例，它有一个叫PRRT的放射性同位素的治疗，类似于我们甲状腺肿瘤的I131同位素治疗。还有药物也有一大堆，因此这是非常强调多学科综合治疗，再提高一点点就是非常强调整合治疗的一个肿瘤。我们再看一下内科治疗：根据控制激素相关症状和控制肿瘤生长不同的目的，有这么一大堆的药物。这一堆药物摆在任何一个肿瘤科医生面前或者一个内科医生面前，可能都会觉得是非常复杂的，包括生长抑素类似物、靶向药物、细胞毒化疗药物，还有特殊的激素阻断剂，非常复杂。核素治疗是把同位素标记到生长抑素上面，因为神经内分泌肿瘤80%表面表达生长抑素受体，这样同位素就被肿瘤细胞内吞，释放同位素的短射线，对肿瘤进行杀灭。所以在我们这个肿瘤里面，PRRT核素治疗也是它治疗的一个非常重要的组成部分。刚才我给大家介绍了一下神经内分泌肿瘤的几个基本的概念，它的分级、分期、分型，它的几大类治疗方式。我们看一下这是一个欧洲神经内分泌学会对于神经内分泌肿瘤治疗的一个药物选择的推荐，大家看一下这个表虽然是不大的表，但其实内容很庞杂，它把神经内分泌肿瘤治疗的不同的药物，根据肿瘤的功能状态，根据肿瘤的病理分级，根据肿瘤的原发部位，根据它是不是表达生长因素受体，甚至要根据肿瘤的负荷，根据肿瘤长得快和慢，要进行一个相应的评估以后才选择治疗药物。所以这里强调的就是精准的药物选择。这是神经内分泌肿瘤比较简化的治疗流程，我们这么多治疗手段在什么时候该用哪一类药物，一线失败以后怎么用二线，怎么用三线，也有一个相应的治疗流程的推荐。这个治疗流程目前在我们神经内分泌肿瘤领域还是比较广泛被应用，但是它还是强调我们要根据病人个体的情况进行个体化的药物选择和治疗。神经内分泌肿瘤因为很多时候会出现肝脏的转移，所以光是针对分化好的神经内分泌肿瘤肝转移这部分，也有很多治疗手段。大家看到包括手术，包括我们所有的介入治疗的技术，甚至终极的肝移植都可以用于神经内分泌肿瘤肝转移的治疗。乔布斯是做过肝移植的，大家都知道。他的治疗也几乎用尽了这个肿瘤目前所有的治疗手段。所以这个肿瘤的整个诊治框架，大家听起来会觉得非常复杂。

最后我用一个病例给大家演绎，在这样一个听起来比较复杂的肿瘤里面，临床上我们是怎么样在这么一个框架里面，对它进行精准的非常准确的治疗，取得非常好的效果。这是一个20岁的女性病人，大家可以看到2016年5月开始出现上腹部的包块，2016年9月的时候她去了上海的东方肝胆病医院。大家可以看到这样一个包块，这是我们东方肝胆病院的陆教授说，这是他从医以来看到的最大的一个肝脏的占位，整个肝脏几乎都被这个肿块占据了，一个20岁的女性。所以东方肝胆还是我们国内肝脏肿瘤手术非常厉害的医院，他们在9月26号给这个病人做了一个复杂的肝癌切除术。切除术以后，东方肝胆的病理提示它是一个肝母细胞瘤。大家注意这是一个20岁的女性，病理报的是肝母细胞瘤，但是他们又觉得这个病理还是有一点点疑问，这个标本就在10月9号的时候送去复旦大学附属肿瘤医院的病理科会诊。病理科会诊的结果，最后考虑它是一个神经内分泌肿瘤，是一个高增殖活性的瘤，就是我们前面讲的神经内分泌肿瘤里面增殖指数达到了3级，但是肿瘤分化程度比较好的这一类叫做高增殖活性神经内分泌肿瘤。大家可以看到这个肿瘤它表达两个神经内分泌肿瘤的标记物，增殖指数在25%，我们超过20%是三级。这个病人到我们医院进行了再次病理会诊，确认了是高增殖活性神经内分泌肿瘤后，我们还给这个肿瘤做了一个生长抑素受体的检测，这个肿瘤很奇怪，它不表达生长抑素受体，80%的神经内分泌肿瘤是表达生长抑素受体的，但它不表达。它的VEGFR2受体是阳性表达的，MGMT这是一个DNA修复酶，它在肿瘤细胞里面散在表达。这个涉及到后面我们对她的药物治疗选择的问题，所以大家知道我标出了这些红色的，这个就是在病理诊断里面非常重要的标记物，最后非常精准地做出病理诊断。

这个病人在肿瘤切除后大概5个多月的时候，再进行复查时就发现，肿瘤出现一个肝内复发的转移灶，同时在肝外也有一个复发的转移灶。5个多月这个病人就肿瘤复发转移了，这个病人就由东方肝胆病院转介到我们医院来再次治疗。我们的磁共振检查同样发现一个肝内多发的转移病灶，同时肝外有一个胰头外上方的肿块，这是磁共振的影像学检查。这里就到了很重要的影像的精准的诊断，一个神经内分泌肿瘤通常情况下，我们要参考几个东西。第一个是CT或者磁共振，我们要把它进行定位，看它的血供。我们的核素检查，要看肿瘤的代谢，要看肿瘤生长抑素受体的表达，刚才看磁共振，磁共振下面还是一个比较强化富血供的肿瘤。我们看看常规的FDG-PET-CT的扫描，这个非常有意思。这个是病人肝内转移的病灶，肝内转移病灶代谢不是非常高。肝内的转移病灶我们再看一下它的生长抑素受体扫描，扫描结果跟我们的免疫组化结果是非常一致的，肿瘤不表达生长抑素受体，所以它在生长抑素受体扫描下面是一个阴性的结节，这是双扫描的情况。我们所有神经内分泌肿瘤常规做PET-CT的双扫描。但是大家看一下肝外这个结节，胰头外上方这个结节它和肝内的病灶相比，它的代谢活跃程度要高了很多。同样它也不表达生长抑素受体，这说明神经内分泌肿瘤的高度异质性，肝外的病灶和肝内的病灶都不表达生长抑素受体，但是很明显肝外的复发转移肿瘤它的代谢超过肝内，这就是这种肿瘤的异质性。它在不同的部位，甚至在一个肿瘤的内部不同区域，它都可以有增殖指数的不一样，它的生物学行为都可以不一样。这种肿瘤是实体肿瘤里面非常复杂的类型，但是通过我们这种非常好的功能影像学，基本上可以把这个肿瘤的代谢、血供、生长抑素受体表达做一个有点像地图定位样的非常好的精准定位的检查。

根据这个肿瘤肝外肿瘤的高代谢情况，我们制定方案的时候就主要考虑针对这个代谢最高的部分进行治疗方案的选择。所以在第一阶段我们给这个病人选择了希罗达 替莫唑胺化疗，这是我们经常用于高增殖活性瘤的一个化疗方案。这种化疗方案一般用于高增殖活性肿瘤，而且生长抑素受体表达阴性，因此化疗就是它最好的选择。我们给这个病人用了3个疗程的希罗达 替莫唑胺化疗，化疗以后有非常戏剧性的结果。这是我们治疗以后的复查，化疗以后肝外的高代谢的病灶因为它对化疗敏感。经过了3个疗程的化疗以后，肿瘤几乎就已经消失了。但是肝内的代谢不是很高的肿瘤，它对化疗不敏感，它不但没缩小还长大了，这就是肿瘤的异质性，它对治疗的反应是不一样的。但是肝内肿瘤虽然长大了，大家看它的特点，它的血供非常丰富，这就是神经内分泌肿瘤的特点。我们通过增强CT检查可以看到像这种小白灯笼一样转移的病灶。这个时候我们内科治疗把化疗改为抗血管生成的靶向药物舒尼替尼，同时因为这个肿瘤肝内的血供非常丰富，我们就给她进行肝动脉栓塞术，进行了两次肝动脉栓塞术的治疗。这种肿瘤它对血流的阻断是非常敏感的。我们看一下第二次治疗以后，这个是TAE之前，这个是TAE之后，我们的TAE也做到了精准，我们用了超选TAE，可以超选到肿瘤最细的供血动脉的分支去进行栓塞，这个也是我们TAE非常重大的进步。这些肿瘤经过TAE治疗后一个一个坏死成一个小洞洞，我们医院的TAE就可以做到这样一个精准的程度，再配合全身的药物治疗。我们这个肿瘤经过一个阶段治疗以后，它的标记物从来的时候60多降到了30多，非常好的一个效果。

我用这样一个看似简单，但其实并不简单的病例给大家讲神经内分泌肿瘤，我们根据对它精准的病理诊断，根据我们精准的影像诊断，最终选择精准的治疗，这是它整个诊疗过程的总结。先用化疗把最活跃的病灶消灭在肝外，然后通过靶向的抗血管生成的药物治疗和TAE，把肝内的病灶控制住。最后我们用一个抗血管生成的靶向药物进行维持治疗。这就是我们对一个临床比较少见的神经内分泌肿瘤的治疗。最后我总结一下，神经内分泌肿瘤的诊治，如果我们强调精准与整合，第一个就是病理诊断要非常的精准。第二个，影像评估，血流的评估、代谢的评估、受体表达的评估要非常的精准。药物选择一定要根据这些评估的基础做一个精准的选择。介入治疗我们神经内分泌肿瘤肝转移的介入治疗强调超选血管，使用固定栓塞剂，不搞液体栓塞，也不打化疗药进去，做一个精准的介入治疗。最后这个肿瘤非常强调多学科团队整合。这是我们从2011年开始建立的，我们医院的神经内分泌肿瘤的MDT团队，是非常强大的一个团队。这个是每次会议以后我会留下我的电话号码给在座的各位肿瘤专业的或者非肿瘤专业的同道，如果今后大家遇到神经内分泌肿瘤，需要跟我讨论可以加我的微信，也可以进入我们的神经内分泌肿瘤的专业群进行各种学术的讨论。谢谢大家！