来源：药好记药理学 公众号 作者：药理君 | 陈超
今天咱就讲一讲帕金森（PD）
和它的黄金搭档左旋多巴！
帕金森又叫震颤麻痹，
由英国人詹姆斯 · 帕金森首次描述，
因此得名。
PD的典型症状是静止性震颤、肌肉僵直、
运动迟缓和姿势反射受损。
帕金森的病因现在认为是
黑质-纹状体通路中的多巴胺能神经元减少导致的，
黑质和纹状体都属于基底神经核，
黑质是因为它长得比较黑故而得名，
1. 中枢神经和周围神经：
大脑+脊髓=中枢神经，
其他=周围神经，
2. 皮质和灰质：
中枢神经系统内，
神经元细胞体和树突聚集的地方，
在新鲜标本上呈灰色，就叫灰质，
位于大脑、小脑表面的一层灰质，
就像包裹在外面的一层皮儿，
就形象的称之为皮质了。
3. 白质和髓质：
在中枢神经系统内，
因为神经纤维外面包有髓鞘，
色泽白亮，
所以神经纤维聚集处就显得白又亮，
所以就叫白质。
位于大脑、小脑深部的白质，
相对于“皮质”来说就叫髓质啦，
这里的“髓”有内部、中心的意思。
4. 神经节和神经核：
形态功能相似的神经元胞体聚成团，
在中枢神经内形成了一个个核团，
称为神经核，
如下图：
在周围神经内就像一个绳子打个结，
称为神经节。
如下图：
神经核/节都是神经元胞体聚集形成的，
所以基底神经核又被叫做基底节，
听起来很高大上，
其实就是埋在大脑深部的一些灰色团块，
它主要包括：
尾状核（长得像个小尾巴）、
杏仁核（长得杏仁一般大小）、
壳核（在最外面，像个外壳一样）、
苍白球（长得相对比较白、又圆）；
苍白球+壳核+尾状核=纹状体。
除此之外，
黑质和丘脑底核在功能上也和基底节密切相关，
因而也被纳入到基底节范畴。
如下图：
再来个水平切面的看一下解剖关系：
别看这些小黑球埋在脑仁儿里面，
其实它们的作用可一点都不逊色，
基底节与皮层间形成神经回路，
参与运动的设计和运动的调控，
而基底节功能失调将会引起运动障碍疾病。
运动障碍疾病大体可分为两类：
第一类：
肌张力过高运动减少类的疾病，
以帕金森病为代表；
第二类：
肌张力降低运动过多性的疾病，
以亨廷顿病为代表。
小红：
既然运动障碍性疾病有么多，
为啥教材只讲帕金森用药啊？
帕金森（PD）是什么原因导致的呢？
目前为止病因尚未完全阐明，
多巴胺缺失假说现得到多数公认，
具体如下：
黑质中的DA能神经元与纹状体相通，
对脊髓前角运动神经元起抑制作用，
纹状体中的胆碱能神经元正好相反，
对脊髓前角运动神经元起兴奋作用，
正常两者势均力敌相互制约，
而当黑质DA能神经元受损后，
二者关系失衡，
胆碱能神经的作用占了优势，
如下图：
脊髓前角运动神经元兴奋性增高，
肌张力就会随之增加！
发病机制搞清楚了，
治疗就相对简单了，
一方面我们可以增强DA神经元功能，
比如应用多巴胺前体药左旋多巴，
另一方面，
我们还可以拮抗胆碱能神经元功能，
例如中枢性M受体阻断要苯海索，
如下图：
小明：
既然纹状体中缺少DA导致PD
为什么不直接补充多巴胺呢？
这里就要说一说血脑屏障了，
如下图：
这是大脑中某一处血管的横截面，
我们看到：
脑血管内皮细胞间连接非常紧密，
其外层还有基底膜和星形胶质细胞的包裹，
我们看一下立体图：
所以脑血管内物质不易进入大脑中，
对维持大脑内环境的稳定非常重要。
而多巴胺的脂溶性差，
不容易透过血脑屏障，
所以外周补充多巴胺对PD无效。
帕金森的机制我们已经掌握了，
下面就来解析一下左旋多巴吧！
左旋多巴
（提示：红色字体与歌诀对应）
【药理作用】左旋多巴（L-DOPA）是DA的前体，通过血脑屏障后可转化为多巴胺以补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。
解析：
左旋多巴是多巴胺的前体，
它的脂溶性好，
可以自由通过血脑屏障，
在脑内进一步产生多巴胺。
我们看下图：
细胞膜是由磷脂构成的，
磷脂分为疏水端和亲水端，
正常亲水端在细胞膜两侧，
这很好理解，
因为细胞内外都是液体嘛，
而疏水端在细胞壁内侧，
形成了一个脂溶性的壁垒，
所以所脂溶性越好的物质，
就越是容易透过细胞膜啦，
【临床应用】
1.帕金森病 对各种类型的帕金森患者都有效，但对吩噻嗪类（氯丙嗪）等抗精神病药引起的帕金森综合征无效。左旋多巴的作用特点为：① 轻症、年轻患者疗效好但老年、病情严重的患者效果差；② 肌肉僵直、运动困难改善好但肌肉震颤效果差；③ 起效慢但疗效持久，且随用药时间延长而递增。
解析：
吩噻嗪类药物可阻断DA受体，
生成再多的DA也不能和受体结合，
使左旋多巴不能发挥作用。
下面我们重点说说作用特点：
小明：
谁不知道病情轻的疗效好，
病情重的疗效差啊！
①
纹状体中DA能神经元的末梢，
对DA有摄取和储存的能力，
当病情逐渐加重，
DA能神经元不断脱失，
对DA的储存能力减弱，
加上DA半衰期很短，
外源性补充的DA很快消耗殆尽，
所以对重症、老年的疗效不佳！
②
在纹状体中，
DA神经元对脊髓前角有抑制作用，
所以对于肌肉僵直、运动困难等
肌张力增高的症状疗效最好。
而静止性震颤，
可能与丘脑腹外侧核结构异常相关，
与多巴胺的缺失关系不大，
所以对震颤的效果不好啦。
③
左旋多巴会在外周代谢掉一大部分，
进入中枢的需要一定时间转换为DA，
当然起效较慢。
正如上文所说，
DA能神经元自己可摄取和储存DA，
所以当补充了外源性的DA后，
会产生一个蓄积作用，
当然效果越来越强了！
2.肝性脑病 服用左旋多巴后，在脑内转化为DA，进一步生成去甲肾上腺素，恢复中枢神经功能，使肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能。
解析：
正常机体蛋白质代谢产物-
苯乙胺和酪胺在肝内转化为尿素解毒，
肝功能障碍则二者不能被转化，
在血中蓄积，
而此两者脂溶性强，
透过血脑屏障在神经细胞内生成蟑胺，
其结构与神经递质去甲肾上腺素相似，
在中枢神经系统药理概论时就学过，
去甲肾在脑内是一种兴奋性神经递质，
蟑胺与其竞争，
使去甲肾上腺素的兴奋作用降低，
可使中枢神经功能抑制导致昏迷。
【不良反应】
早期反应：
1.胃肠道反应 初期恶心、呕吐、食欲减退，数周后能耐受。
分析：
L-DOPA在外周和中枢脱羧成DA，
外周DA可直接刺激胃肠道，
中枢DA可兴奋延髓催吐化学感受区，
故可产生消化道反应，
多巴胺D2受体阻断药多潘立酮
是消除恶心、呕吐的有效药。
长期用药偶见溃疡、出血和穿孔。
2.心血管反应 初期可出现体位性低血压，还有些患者出现心律不齐，
分析：
小剂量的DA作用于血管壁的DA受体，
可舒张血管导致血压降低。
此外DA还作用于心脏的β受体，
兴奋心脏导致心律不齐，
可用β受体阻断药加以拮抗。
长期反应：
1.运动过多症 是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍。
分析：
由于服用大量的L-DOPA后，
DA受体过度兴奋，
对脊髓前角运动神经抑制作用增强，
肌张力降低，
出现手足、躯体和舌的不自主运动。
如下图：
再来个动态版的
2.症状波动 长期服药后，可出现症状波动，重则出现“开—关现象”。“开”时活动正常或几近正常，“关”时突然出现严重的PD症状。
分析：
“开关现象”与DA神经元的储存能力下降有关，
用药后中枢DA浓度上升-“开”
DA代谢失活后由于没有DA储存-“关”
此时患者更依赖于L-DOPA转运入脑
以满足多巴胺的生成。
3.精神症状[加] 可有梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状。
分析：
边缘叶处在大脑结构的最边缘，
在往下就是脑干了，故而得名，
边缘叶包括扣带回、海马旁回、钩回。
如下图：
边缘叶和邻近的脑结构（隔区、下丘脑等）
在功能上密切联系，
所以，
将边缘叶与这些结构放在一起总称边缘系统。
如下图：
边缘系统主要调控内脏活动，
学习与记忆、情绪反映等。
而在大脑中有4条DA神经通路：
请看下图：
在这其中
①中脑-边缘通路+②中脑-皮层通路：
这两条条通路主要调控情绪反应。
DA的选择性不强，
在脑中必然会激动这两条神经通路，
这就会产生精神症状。
相互作用：
①维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，能加速L-DOPA在外周转化为DA，可增强L-DOPA的外周副作用，降低疗效；②抗精神病药物，如吩噻嗪类（氯丙嗪）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能，利血平可耗竭黑质纹状体中的多巴胺，它们均能引起锥体外系运动失调，出现药源性PD，对抗L-DOPA疗效；③有些抗抑郁药（丙咪嗪）能引起直立性低血压，加强L-DOPA副作用，这些药物均不能与L-DOPA合用[搭配]。
好啦，左旋多巴就讲解到这里，
最后上歌诀总结提炼一下！
左旋多巴
左旋前体药多巴，金森肝脑要找它。
吩嗪无效震颤差，精平 B 6郁不搭。
胃肠不齐低血压，多动开关精神加。
最后留一个思考题，
左旋多巴在外周会代谢掉一大部分，
有什么办法能提高其疗效呢？
联系客服
