高分辨率核磁共振成像与颅内动脉粥样硬化斑块稳定性的关系

本文节选自《颅内动脉粥样硬化斑块稳定性的高分辨率核磁共振成像研究进展》原载于《中华神经科杂志》2015年第12期

ICAS主要通过斑块破裂、穿支动脉闭塞、低灌注而导致脑卒中的发生[,]。最近，Gao等[]对此做出了新的解释。他们通过研究发现，在55例急性缺血性脑卒中患者中，穿支动脉疾病与大动脉粥样硬化分别为20例、35例，两者血管壁各有特点，且分别与高血压病、2型糖尿病关系密切；35例大动脉粥样硬化患者中，19例为母动脉斑块堵塞穿支动脉，16例为动脉－动脉栓塞。其中，斑块破裂与斑块稳定性密切相关，准确判断斑块的稳定性，对评估脑卒中的发病风险和预测其梗死类型至关重要[,]。

Naghavi等[]总结了大量冠状动脉粥样硬化患者的相关研究，据此提出了易损斑块(亦称不稳定斑块)的诊断标准()。其中，活动性炎症、薄纤维帽、大脂质核心等为主要标准，表面钙化结节、斑块内出血、正性重塑等为次要标准[]。不同斑块成分(出血、炎症、新生血管、脂质核、坏死核心、钙化等)在HRMRI上存在信号差异()，这是应用HRMRI研究动脉粥样硬化斑块引起脑卒中的病理基础[]。Underhill等[]通过对344例颈动脉狭窄患者进行多普勒超声与HRMRI对照研究，进而将HRMRI信号与斑块的成分特点相结合，将易损斑块划分为低、中、高风险斑块：若斑块负荷小于2 mm或大于2 mm，但脂质核比例(脂质核面积/血管壁面积)小于20%，则为低风险斑块；若斑块负荷大于2 mm，脂质核比例为20%～40%，则为中风险斑块；斑块内出血、纤维帽破裂、溃疡或斑块负荷大于2 mm，且脂质核比例大于40%则为高风险斑块。脂质坏死核心、不稳定纤维帽或斑块内出血(intraplaque hemorrhage, IPH)的比例越大，斑块的风险分级就越高。上述结论基于颈动脉粥样硬化斑块的HRMRI与其病理组织研究结果，颅内外动脉斑块具有相似的病理机制及发展过程，因而ICAS斑块的HRMRI信号与斑块成分特点的关系可由颈动脉HRMRI研究结果进行推断。最近，Turan等[]将1例症状性海绵窦段颈动脉狭窄患者体内的HRMRI斑块信号与其尸检的病理组织进行对比，得出与颈动脉粥样硬化斑块相关研究类似的结论，提示根据ICAS斑块在HRMRI的信号特点来甄别斑块成分、识别不稳定斑块的方法可行，但需大样本的病理组织对照研究来进一步证实。

表1

易损斑块的诊断标准[]

表2

不同对比加权的斑块特征信号强度a[]

(一)斑块炎症与强化

炎性反应在动脉粥样硬化的发生与发展、斑块不稳定性、血栓形成、脑卒中的发病中扮演着重要角色[,,,]。高血压、糖尿病、吸烟等危险因素通过低密度脂蛋白氧化造成血管损伤，并启动血管内慢性炎性反应，诱导斑块内新生血管、巨噬细胞及T细胞聚集，三者共同促使斑块不稳定性增加，进而使得斑块易破裂或导致血栓形成[]。同时，聚集在中膜的T淋巴细胞破坏中膜、巨噬细胞浸润，共同诱导斑块内微血管的形成和局部炎症的发生，而炎症可以改变血管内皮的通透性，增强扫描时对比剂从血管漏出，在T1WI上表现为特定的强化特征[,]。因此，伴炎性成分或新生血管形成的裸露血管内皮最有可能出现强化，且常为血块或栓塞形成的中心[]。

目前，基于HRMRI的斑块强化尚无统一的分类标准，Swartz等[]认为向心性强化为管壁环形、均一强化(管壁最薄部分至少为最厚处的50%)，而偏心性强化为管壁一边强化(即非360°环形强化)或环形强化的最薄管壁部分小于最厚处的50%，且不规则、偏心性强化为动脉粥样硬化斑块的典型强化类型()[]。据此定义，Swartz等[]发现在13例ICAS患者中，12例患者的责任血管存在偏心性强化、不规律强化的表现，且多位于Willis环的主要分支，显著不同于血管炎性强化的特点，斑块强化提示其可能为不稳定斑块或危险斑块。此外，动脉粥样硬化斑块的强化特点显著不同于血管炎性强化，而后者亦是缺血性脑卒中的病因，因此，可根据颅内动脉管壁在HRMRI上的强化特点来推测脑卒中的可能病因，且ICAS斑块的强化特点与颈动脉粥样硬化斑块的HRMRI强化特点一致，而后者已得到病理组织结果证实[,,,]。此外，与无症状性大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)狭窄相比，症状组狭窄段均出现不同程度的偏心性强化，而无症状组未见斑块强化[]。基底动脉粥样硬化斑块的HRMRI研究亦得到类似的结论，且近端斑块更不稳定，其强化与近期梗死及复发缺血性脑卒中相关[]。Skarpathiotakis等[]对29例缺血性脑卒中合并ICAS的患者进行HRMRI研究发现，在16例急性期(起病4周内)患者中，13例责任血管斑块呈明显强化；5例亚急性期(起病4～12周内)患者中，1例呈明显强化，3例为轻度强化，1例不强化；8例慢性期(起病>12周)患者中，1例明显强化，3例轻度强化，4例不强化。提示随着脑卒中时间的推移，ICAS斑块强化的程度有逐渐减弱的趋势，这与冠状动脉粥样硬化斑块的相关研究结果相似[]，提示斑块强化可能为斑块炎症的影像学标志，并与急性缺血性脑卒中的发生密切相关。除了上述强化类型外，因斑块成分比例的不同，ICAS斑块可出现弥漫性或异质性强化，此时需结合患者有无脑卒中危险因素来进行综合判断[]。上述研究结果提示，对尚未出现临床症状但已存在斑块强化的患者，加强早期干预可能降低脑卒中的风险，且可利用HRMRI评估一些稳定斑块药物的疗效。由于现有研究的样本量较小，HRMRI用于评估颅内血管壁强化特征的敏感度及特异度尚不明确。同时，能否根据ICAS斑块的强化程度、形式来评估患者是否有较高的脑卒中复发风险，当前的脑卒中治疗对斑块强化有何影响，有待进一步深入研究。

图1

动脉粥样硬化斑块在不同高分辨率磁共振成像序列及增强扫描前后的表现。患者男性，57岁，高血压未治，表现为复发性右侧肢体偏瘫、构音障碍。A：弥散加权成像轴位示左放射冠急性梗死(箭头)；B：时间飞跃法磁共振血管成像示左侧大脑中动脉(MCA)局部狭窄(箭头)；C：T1 FLAIR矢状位示左侧MCA前上壁偏心性增厚(箭头)；D：T2快速恢复快速自旋回波成像轴位示左侧MCA M1段局部管壁偏心性增厚(箭头)；T1 FLAIR像轴位钆增强前(E)、后(F)示左侧MCA前壁偏心性强化斑块(箭头) [] (刊出此图得到原期刊出版单位的许可)

(二)IPH

颅内血管通常无血管外膜滋养，但动脉粥样硬化性炎症可致血管壁局部缺氧、刺激病理性血管内皮生长因子的合成与释放，进而诱导斑块内新生血管形成。新生血管缺少血管平滑肌细胞支撑，往往容易破裂出血，形成IPH[]。微血管破裂形成的IPH促进红细胞膜沉积、胆固醇沉淀、巨噬细胞浸润及坏死中心扩大，通过水肿、出血或破裂增加斑块的不稳定性[,]。此外，斑块内微血管内皮形成不全造成血液渗漏，在增强扫描时，造影剂亦可从血管漏出，其信号与周围组织信号不同，在T1WI呈高信号、T2WI呈低信号表现，形成了HRMRI检测IPH的机制[,]。

Chu等[]将颈动脉内膜的病理组织与HRMRI进行对比研究发现，24例颈动脉粥样硬化斑块患者中，23例有IPH表现，随着脑卒中病程的延长，IPH在HRMRI上分别出现新鲜、近期、陈旧性出血表现，提示IPH的信号改变与脑卒中的病程相关，其在HRMRI上的信号变化可能有助于早期识别易损斑块。此外，HRMRI检测IPH具有较高的敏感度(90%)及一定的特异度(74%)[]，观察者自身及观察者之间的一致性分别高达94%、91%[]。横断性与前瞻性研究结果发现，IPH与新近脑卒中或TIA相关，且症状性颈动脉高度狭窄伴IPH的脑卒中有反复发作的倾向[,]。颈动脉粥样硬化斑块IPH的HRMRI研究目前已较为成熟，但ICAS的相关研究尚处于探索阶段。在一项系统性应用HRMRI探索IPH与MCA动脉粥样硬化高度狭窄者新发缺血症状关系的研究中，症状组IPH的发生率(19.6%)显著高于非症状组(3.2%)，提示IPH与新近脑卒中相关()[]。Chen等[]对MCA动脉粥样硬化的形态学特征进行研究发现，脑梗死组IPH的发生率约为非脑梗死组的2倍，但比例不足症状性MCA斑块的1/3。另有研究报道[]椎动脉狭窄者患侧椎动脉在HRMRI上可见T1WI高信号、T2WI低信号，T1增强扫描时强化病灶与颈动脉粥样硬化IPH的HRMRI表现一致，提示IPH与斑块不稳定相关，而后者可能引起了脑缺血事件。然而，Sui等[]报道的症状性MCA狭窄的HRMRI研究并未得出类似结论，但IPH发生率仅为4.3%。因此，虽然现有研究表明HRMRI可识别ICAS斑块的IPH，但IPH的发生率、出现时间、初始特点、持续时间及与脑缺血症状演变的关系以及IPH是否为脑卒中发作的高危因素尚需进一步证实。

图2

1例大脑中动脉(MCA)狭窄的脑梗死患者高分辨率磁共振成像(HRMRI)扫描责任血管可见斑块内出血。A ：DWI示脑内多发缺血灶；B：MRA示左侧MCA高度狭窄；C：HRMRI T2WI示偏心性斑块(箭头)；D：HRMRI T1WI示斑块内出血(箭头)[](刊出此图得到原作者及原期刊出版单位的许可)

(三)纤维帽

纤维帽是覆盖在坏死脂质核心外的一层结缔组织，薄、破裂纤维帽是斑块易损的特征之一，其破裂后可暴露致栓性脂质核，从而导致血栓栓塞形成，提示纤维帽的状态是脑卒中风险的预测因子之一[,]。Hatsukami等[]将纤维帽分为厚纤维帽()、薄纤维帽()及近期破裂纤维帽()3类()，后两者在症状性颈动脉狭窄中更为常见，且在HRMRI上的表现与病理组织结果的一致性高达89%。颈动脉粥样硬化源性脑卒中或TIA患者的HRMRI中，破裂纤维帽与厚纤维帽的发生率分别为70%、9%，破裂纤维组反复发生TIA或脑卒中的风险是厚纤维帽组的23倍，这就高度提示了破裂纤维帽的发生率高且与新近脑卒中或TIA密切相关[]。有个案报道称HRMRI发现的纤维帽强化可能与基底动脉狭窄者新近脑卒中的发生相关[]。对于MCA斑块，受血管解剖特点以及当前HRMRI的分辨率影响，不易准确识别斑块纤维帽[]。目前关于ICAS斑块纤维帽与脑缺血事件发生的关系缺少系统性的HRMRI研究。

表3

厚、薄、破裂纤维帽的MRI标准[]

图3

厚、薄、破裂纤维帽的高分辨率磁共振成像表现(箭头)[](刊出此图得到原作者及原期刊出版单位的许可)

(四)脂质坏死核心

脂质坏死核心是斑块稳定性的另一重要标志，其占斑块比例的大小可预测IPH与纤维帽的发生风险[]，且HRMRI在颈动脉粥样硬化斑块内识别的脂质坏死核心与病理改变一致[,]。有关基底动脉粥样硬化的病理组织研究发现，近50%的基底动脉有坏死脂质的核心表现，即ICAS斑块坏死脂质核心的发生率高[]。冠状动脉病理组织研究显示，坏死核心的大小与急性冠状动脉缺血的发作时间相关，坏死的核心越大，即会越早发生急性缺血[]。多项研究结果表明颈动脉粥样硬化斑块内的大脂质核与薄、破裂纤维帽的形成独立相关[,,,,]，且在症状组更为常见，同时研究者还发现血清总胆固醇为脂质核心形成的危险因素，加强降胆固醇治疗可能会减少脑卒中的发生。Chen等[]对74例因缺血性脑卒中(已排除颈动脉夹层、高凝状态及血管炎引起的脑卒中)死亡的患者进行了MCA的形态学研究，发现除管腔狭窄程度外，斑块内脂质超过40%亦是MCA供血区缺血性脑卒中的独立危险因素，提示脂质核心的大小可能与脑卒中的风险分层相关，Chung等[]应用HRMRI对9例椎动脉病变患者进行HRMRI研究，亦得出类似的结论。另有学者应用HRMRI对ICAS引发脑卒中的机制进行探索，发现坏死脂质核在HRMRI的T1WI、T2WI上均为低信号，但该研究并未明确坏死脂质核的发生率[]。最近，Zhao等[]对51例MCA狭窄者进行HRMRI扫描分析发现，脂质核在T2加权像上表现为低信号，但发生率不到10%，症状组与非症状组间差异没有统计学意义。据此，ICAS斑块脂质核是否能预测脑卒中的发生尚存在争议。然而，上述研究的样本量较小，ICAS大脂质核心与脑卒中的关系仍需进一步探索。总之，目前关于ICAS斑块脂质核心的HRMRI研究较少，且缺乏直观的组织病理对照，仍无法证实HRMRI上斑块信号与ICAS斑块脂质核心之间的确切关系[]。

(五)颅内动脉重塑

血管重塑的定义为血管结构或组成的持续性改变，是血管病变的常见特征之一[]。传统影像学技术可筛查出管腔的狭窄及其程度，但动脉粥样硬化可通过代偿性血管重塑而维持管腔直径，这种情况下血管狭窄程度较轻，传统的影像学检查可能会漏检，而HRMRI可观察到动脉管壁的重塑特征[,]，弥补这一不足。按照重塑指数(remodeling index)≥1.0或[])和负性重塑(negative remodeling；[])，前者表现为血管壁增厚代偿性向外扩张，可维持管腔内径，而后者表现为管壁向腔内增厚，加重管腔狭窄，两者均可促使脑卒中的发生[,]。正性重塑，亦称扩张性重构，主要经细胞外基质经酶降解、细胞凋亡形成，此过程可诱发斑块不稳定；负性重塑，亦称缩窄性重构，为血管平滑肌细胞增生、游走及基质重构所致的新生内膜形成[]。

图4

左侧大脑中动脉(MCA)狭窄局部正性重塑指数计算。A：MRA左侧MCA M1段狭窄；B：高分辨率磁共振成像(HRMRI)左侧MCA狭窄段近端(箭头)；C：HRMRI左侧MCA最大狭窄处(箭头),重塑指数＝1.1>1.0；D：HRMRI左侧MCA狭窄段远端(箭头)[](刊出此图得到原期刊出版单位的许可)

图5

左侧大脑中动脉(MCA)狭窄局部负性重塑指数计算。A：MRA左侧MCA M1水平段狭窄：B：高分辨率磁共振成像(HRMRI)左侧MCA狭窄段近端(箭头)；C：HRMRI左侧MCA最大狭窄处(箭头)，重塑指数＝0.8[] (刊出此图得到原期刊出版单位的许可)

Narula等[]对冠状动脉粥样硬化性疾病的病理组织特点进行研究，发现重塑指数越大，急性冠状动脉缺血发生越早，提示血管重构程度可预测急性缺血事件的发生。日本学者[]发现症状性与无症状性颈动脉粥样硬化狭窄均有不同程度的扩张性重构，前者重构指数更大，因而扩张性重构指数很可能是易损斑块的潜在标志。另有研究[,]表明较大的斑块负荷通常见于动脉粥样硬化的晚期，一方面可造成血管管腔狭窄影响血流动力；另一方面正性重塑的过程可能造成斑块不稳定，从而诱发脑缺血事件。症状性MCA粥样硬化狭窄与无症状性MCA粥样硬化狭窄的HRMRI对比性研究[,]显示，尽管两者狭窄程度差异没有统计学意义，但与无症状组相比，症状性组具有更大的重构指数、更常见的正性重塑、较少的负性重塑。此外，症状性MCA动脉粥样硬化狭窄者正性重塑较非正性重塑常见，正性重塑较负性重塑有更大的血管面积、管壁面积，且斑块负荷量、偏心指数大于负性重塑[]。基底动脉的血管重塑研究[]亦得到类似的结果，该研究将血管重塑分为正性重塑(重塑指数≥1.05)、非正性重塑(重塑指数[]对症状性MCA粥样硬化狭窄进行了微栓子监测，并将其与HRMRI所辨别的管壁重塑特点进行对比，发现正性重塑的发生率为44.4%，微栓子信号在正性重塑中更为多见(62.5%)，在非正性重塑组仅为15.0%，推测正性重塑可能与斑块不稳、破裂有关。

因此，正性重塑可能是动脉粥样硬化早期的、病理生理过程活跃的病变，贯穿斑块的发生与发展全程，与斑块的不稳定性相关，可增加脑卒中的风险，提示HRMRI有助于检出传统影像学工具难以发现的早期动脉粥样病变，可能为一部分'不明原因'的脑梗死找到病因，甚至因此而改变当前的临床治疗策略。如阳性重塑的血管狭窄轻微，其重塑过程可诱发斑块破裂，从而引起组织缺血，而阴性重塑的血管可能管腔狭窄严重，但斑块相对稳定，脑卒中风险相对低，且长期的狭窄促进周围侧支循环建立，即使管腔闭塞，临床症状也相对较轻，提示对于狭窄轻微但血管阳性重塑的患者，应尽早加强稳定斑块治疗，预防脑卒中的发生[]。

参考文献（略）