2018年3月31日，第十四届阿斯利康乳腺癌内分泌治疗高峰论坛在武汉成功召开。本次大会的主题为“臻全程，得芳华”，国内众多顶级乳腺癌专家共聚一堂，传递与分享乳腺癌内分泌治疗的前沿信息。【肿瘤资讯】非常荣幸邀请到四位国内乳腺癌领域专家：来自复旦大学肿瘤医院胡夕春教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授、山东省肿瘤医院王永胜教授和武汉协和医院程晶教授共同探讨晚期乳腺癌内分泌治疗的相关话题。
王永胜教授：氟维司群作为目前最好的内分泌治疗单药已经进入全国医保的目录，您是否会选择它作为绝经后内分泌治疗敏感的复发转移或晚期乳腺癌一线标准内分泌治疗的首选方案？
傅佩芬教授：对于晚期乳腺癌ER+患者，首先要考虑其内分泌治疗的敏感性。目前敏感患者可选择的内分泌治疗药物有三苯氧胺、芳香酶抑制剂(AI)及氟维司群。在晚期转移性乳腺癌一线治疗对比的研究中，我们发现 3个AI类药物疗效明显优于三苯氧胺，能延长约3个月的PFS，但未取得OS优势。
FALCON研究比较了氟维司群和AI在晚期ER+乳腺癌一线内分泌治疗的疗效，研究结果显示氟维司群组PFS为16.6个月，较AI组提高了2.8个月。在OS方面氟维司群组也获得提高（54 vs 48个月）。因此，综合目前研究数据，氟维司群是晚期绝经后乳腺癌一线单药内分泌治疗的首选。
程晶教授：从三苯氧胺到AI再到氟维司群，一系列直接和间接证据都表明AI的疗效优于三苯氧胺，而氟维司群优于AI。因此，我认为对于ER+内分泌敏感的患者，可以把氟维司群作为晚期绝经后乳腺癌单药内分泌治疗的首选标准方案。
胡夕春教授：晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗首选方案的选择，包括单药治疗和联合治疗两种。从目前的证据来看，考虑到疗效和安全性两方面因素，对于ER+/HER2-的内分泌治疗敏感乳腺癌患者，如果出现局部复发或者仅有骨转移、软组织转移、无症状的内脏转移，氟维司群可作为首选方案。而对于内脏转移的病人，在我们复旦大学肿瘤医院的临床实践中这类患者要进一步细分：对于仅有肺转移且进展缓慢的患者，氟维司群可作为优选方案；而肝转移的患者，单纯内分泌治疗效果欠佳，可以选择化疗或者内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。
王永胜教授：非常感谢三位教授的点评！氟维司群在进入了全国医保以后价格大幅度降低，实现了整个药物的可及性，使很多内分泌治疗敏感的乳腺癌患者能够有条件接受氟维司群治疗。我们也非常期待氟维司群剂型的改进，比如从肌肉注射转变为口服用药，将来患者使用会更加方便。
请三位教授介绍一下在临床实践中对于ER+/HER2-的乳腺癌患者，哪些情况下可以选用单用内分泌治疗？哪些情况会首选内分泌治疗联合靶向治疗？
傅佩芬教授：从最新颁布的2018年第一版的NCCN的指南上来看，对于HR+/HER2-的这部分晚期病人，目前可选择的治疗方案非常多,但我们需要综合患者情况进一步选择。总体来说，晚期一线的单药治疗还是以氟维司群为首选。我认为，对于内分泌治疗敏感的、无病间期较长和复发/转移的疾病负荷较轻的患者可能是最适合的人群。如果患者出现内分泌治疗耐药、无论原发耐药还是继发耐药，或者无病间期较短、复发/转移的疾病负荷较重的更倾向于选择靶向治疗联合内分泌治疗。但在具体选择时，还需结合患者的身体状况、经济情况以及药物可及性。
程晶教授：对于完成五年辅助治疗且在结束一年后出现复发的，同时肿瘤负荷比较小的患者，单药治疗首选氟维司群。虽然指南中也推荐AI，但从现有的证据来看，这类病人选择氟维司群更为获益。另外一些患者可能很快复发，如辅助治疗两年内复发，且肿瘤负荷很大如出现肝转移，可能会考虑AI+靶向治疗，联合CDK4/6抑制剂或依维莫司。我非常同意傅教授的观点，使用这两种药时一定要考虑其毒副反应（特别对于高龄患者），以及可及性的问题。
胡夕春教授：以前晚期乳腺癌治疗药物可选范围少，患者感到绝望。现在随着新的药物和治疗方案的应用和更新也产生了很多问题。因此，需要强调用药的艺术，给每一位病人最合适的治疗方案。前面两位教授讲到的这些因素是需要考虑的，包括原发耐药、继发耐药、敏感人群和肿瘤的部位。另外，疾病类型（局部复发或转移）、转移部位（骨、肺或肝转移），患者无病生存期DFS（从手术后到复发转移的时间）等等也都需要考虑的因素。所以我们应该学习国外的case-by-case，为每位患者制定个体化的治疗方案。
王永胜教授：请问具体到在辅助治疗接受AI期间，或者完成五年AI辅助治疗后一定的时间内出现复发转移的患者，治疗方案如何选择？
程晶教授：如果患者完成5年辅助内分泌治疗且结束治疗一年以后出现复发，无内脏危象且内分泌治疗敏感会选用单药。我认为AI和氟维司群都可以，后者疗效更佳。一部分患者在辅助治疗2年内出现复发转移称为原发耐药，仅仅使用单药可能不够，需要考虑联合治疗。对于接受过AI治疗的病人，我会考虑氟维司群加上另外一种CDK4/6抑制剂或依维莫司。我认为这类患者是原发耐药，对AI不敏感，因此选择氟维司群。另一部分患者在辅助内分泌治疗2-5年内出现复发转移称为继发耐药，需要检测ESR1。如果ESR1发生突变，首选氟维司群单药。联合用药适用于肿瘤负荷较大，疾病进展迅速的患者。
胡夕春教授：因为对于辅助治疗期间和辅助治疗结束后复发转移患者的处理方式不同，给出一个标准答案比较困难。首先在辅助内分泌治疗两年内出现复发转移属于原发耐药。辅助内分泌治疗大于2年，在治疗结束12个月内复发是继发耐药；而完成了辅助治疗且停药12个月后复发被认为仍然内分泌治疗敏感。在临床实践中，我会推荐这类病人使用三苯氧胺或者氟维司群，有需要者也可以加用CDK4/6抑制剂。
王永胜教授：目前乳腺癌的化疗在做减法，内分泌治疗在做加法，您觉得未来乳腺癌的内分泌治疗还有哪些加法可以做？
傅佩芬教授：在早期乳腺癌辅助内分泌治疗领域，我们在治疗的强度或者长度方面都做了加强法。在强度方面，卵巢功能抑制剂的长期使用对年轻、中高危绝经期前患者有明显的临床预后获益。而在长度方面，对于绝经前患者三苯氧胺连续使用10年效果优于5年；由于每个研究的入组人群和设计方案不同，芳香化酶抑制剂的研究并没有获得明确的答案。我认为将来可能在这方面会再进行一个比较清晰的梳理，这是第一点。
第二点我认为今后可能会有更多的内分泌加法出现。这两年已经看到了一些趋势，更多的集中在晚期乳腺癌治疗，无论是一线治疗还是二线治疗，各种靶向药物联合内分泌治疗给我们带来了更多的惊喜。
程晶教授：晚期乳腺癌患者内分泌治疗的加法可能和辅助治疗不太一样，主要是存在内分泌治疗耐药；不仅是原发性耐药，对内分泌治疗有反应的患者也可能在一线治疗中出现继发性耐药。现有的mTOR抑制剂依维莫司、CDK4/6抑制剂以及 PI3K抑制剂等通过一些新的途径来逆转内分泌耐药。我希望将来能够有新的药物出现进一步逆转内分泌耐药，研发出更多新药是我们未来的一个方向。
胡夕春教授：对于晚期乳腺癌，我们希望可用的药物能越来越多，组合成各种方案为患者个体化治疗。非常期待有新的mTOR抑制剂和PI3K抑制剂上市，同时希望甲基化抑制剂西达本胺的出现能够改变临床实践。新辅助治疗的目的是争取降期保乳，更强调的是强度。以前单药新辅助内分泌治疗需要的周期很长，大概6个月。目前我们希望新辅助内分泌治疗能联合靶向治疗如CDK4/6抑制剂，能缩短新辅助治疗周期、了解药物的敏感性。我认为未来新辅助内分泌治疗的发展趋势是如何联合治疗，而晚期乳腺癌内分泌治疗主要是控制疾病进展、延长病人生存，而不是治愈，内分泌治疗单药在晚期患者中仍有着重要地位。
王永胜教授：非常感谢三位教授利用宝贵的时间带给大家非常好的讨论！对于复发转移的乳腺癌患者，内分泌治疗的一线二线乃至三线四线解救治疗的全程管理有着非常重要的地位。越来越多的证据支持氟维司群作为最有效的内分泌治疗单药，在内分泌治疗全程管理中也凸显出越来越重要的地位。
现在乳腺癌进入了内分泌治疗+的时代，有了更多的治疗选择。临床应用仍需结合辅助治疗方案，复发转移部位，肿瘤生物学行为，耐药类型等因素进行综合评估。除了疗效以外，还需要考虑患者耐受性、一般状况以及药物的可及性。
未来的研发更关注于氟维司群联合靶向治疗如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和CDK4/6的抑制剂用于复发转移乳腺癌患者的治疗。越来越多的相关临床试验也正在开展。
最后，胡教授也特别提到在新辅助内分泌治疗期间可以做原发耐药或者短期继发耐药检测。如果提示出现原发耐药，可以及时加用靶向治疗药物来逆转内分泌治疗耐药，也为患者提供了一个非常好的治疗选择。最后非常感谢三位教授的精彩的分享，谢谢大家！
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