说一说神坛之上的消费级基因检测

自从2015年初奥巴马提出了精准医学计划之后，基因检测被迅速推上神坛，国内外公司随即如雨后春笋般破土而出。其实，当我们静下心来去从文献中研究这一命题时，我们发现，美国早在2007年就已经有了直接面向消费者的基因检测产品。有遗传学基础的同学应该知道，随着遗传流行病学和关联分析的日渐发展，基于已知SNP构建的遗传风险模型在一定程度上能够对大多数疾病或者性转做出预测。然而，当你真正去仔细阅读一份检测报告时，你能辨别出这其中有多少具有可靠的科学依据，有多少是忽悠人的花花肠子吗？今天，就让我们抛开火热的市场宣传，从科学的角度刨析personal genome testing这件事。

What we talk about when we talk about genome testing？

首先要回答这个问题，我们所关心的基因检测到底有怎么的能力。小编认为，要评价一个基因检测产品的好坏，最需要关注的是两个指标：predictive ability和predictive risk。Predictive ability是评价预测模型好坏的直接指标，这是一个群体水平的概念，即该产品是否有能力将人群中高（低）风险的人判定为有（无）风险，通常用ROC曲线下面积（AUC）来衡量。Predictive risk则是对于一个特定个体而言，他（她）对应于某一个疾病的风险值。

如何计算predictive risk

本质上，个体对于一种疾病的风险是指在其确定已知的基因型下，相对于人群平均风险比。简要地，可以用如下图1来描述计算过程。

• 图1，遗传风险大致计算流程

不得不说的秘密

下面该讲些核心的东西了，如何判断你手上的检测报告靠不靠谱，这也是大家最关心的。没有对比就没有伤害，我们让数据说话。参考一篇2014年发表在《Genet Med》上的文章，其对比了美国当时主流的3家提供遗传检测的公司（23andMe, deCODEme, Navigenics, 后两者现在已停止服务）对6种疾病的预测表现，并详细讨论了影响predictive ability和predictive risk的因素。

首先，在进行结果对比之前，作者先统计了不同公司所使用的SNP种类，也就是所谓的panel。如图2，可以明显地看到公司之间使用的panel差别很大。除此之外，3个公司使用的疾病平均风险也相差巨大。

• 图2，Differences in population risks and SNP panels among companies.

panel决定predictive ability

可想而知，各个公司之间的预测能力应该是不同的。如图3，通过AUC结果的比较，可以得出以下两个结论：

• For each disease, the AUC of the tests differed among companies.

• The AUC values were also substantially different among diseases.

让我们来分析一下造成这种差异的原因。对于同一种疾病，不同公司间的主要区别在于SNP的选择；对于不同的疾病，预测能力跟risk位点的效应值有很大关系。因此，SNP的选择是影响predictive ability的主要因素。当然了，不同公司之间寻在算法不同的问题，但对预测模型的好坏贡献不大，除非有一种算法将被遗传因素也考虑到模型中。

多个因素决定predictive risk

由之前的讨论得知，预测能力是群体水平的判定，还需评价产品对个体风险的预测准确度。我们还是用一张图来说明，如图3，直接比较了各个公司之间对单个个体的风险预测值。

• 图3，各个公司对不同疾病的个体风险预测值对比

我们直接给出结论：

1. higher population risk produce higher predictive risk；

2. higher effect size lead overestimated risk;

3. SNP lists also play a determinant role.

该不该做基因检测

终于要回答这个终极问题了，答案自然是肯定的。虽然检测结果存在着不一致性，但在可控的范围内（选用合适的数据），基因检测完全可以给出可信的报告。需要注意的是，对于有些遗传力较大的疾病或性状（大部分表性变异由遗传因素决定），且有一批效应值较大的易感位点，当检测公司使用针对客户人群适用的平均人群风险，allele frequency，OR等信息时，得到的结果往往具有较高的可信度。