内囊预警综合征(capsular warnlng syndrome，CWS)是指24 h内出现至少3次刻板样发作的短暂性运动和（或）感觉障碍，累及偏侧面部、上肢、下肢中的2个及以上部位，无皮质支受累表现，梗死灶多位于内囊的一组临床综合征。近期研究将这段时间延长至72h。现从梗死转化及危险因素、病因及发病机制、临床特点、影像学表现以及临床治疗方面对CWS的研究进展进行阐述。

1  梗死转化及危险因素

    

CWS早期梗死转化的风险非常高。其中，ABCD3评分较高、内囊深穿支侧支循环代偿较差、载体动脉斑块负荷及强化程度较高、累及皮质脊髓束的CWS患者早期更易发生梗死转化。一项基于人群的大样本研究表明，CWS较为罕见，仅占所有短暂性脑缺血发作( transient ischemic attack，TIA)的1.5%，但7d内发生卒中的风险高达60%，梗死转化的高危风险持续超过48 h。Foschi等的研究显示，在早期复发型TIA患者中，有3.3%为CWS；在随访过程中发现，CWS亚组在短期（3个月）内发生卒中的风险最高(>60%)，特别是ABCD3评分>6分的CWS患者。卑红酷等的研究显示，ABCD2评分较高是CWS患者发生梗死转化的独立危险因素，即高龄、患有高血压和糖尿病、临床症状偏重以及持续时间较长的CWS患者转化为脑梗死的风险相应增高。多项回顾性研究表明，CWS患者进展为脑梗死与大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)斑块负荷及强化程度呈正相关。Yamamoto等对519例豆纹动脉( lenticulostriate arteries, LSA)供血区梗死患者进行的研究显示，LSA供血区后上象限的皮质脊髓束受损是导致运动功能缺损进行性加重的主要因素。因此，早期识别CWS患者并进行卒中风险分层和及时干预，有助于降低梗死转化风险。

2 病因及发病机制

CWS的具体发病机制复杂。多数学者认为，CWS与穿支动脉病变、载体动脉粥样硬化、梗死周围去极化、血流动力学改变以及血小板高活性等因素有关。

2.1  穿支动脉病变

大多数LSA从MCA水平段垂直发出，位置特殊且管径纤细，供血区域较大且复杂，极易闭塞导致内囊前肢及内囊膝部供血不足（图1），引起偏瘫和偏身感觉障碍。Fisher等对11例表现为内囊梗死的CWS患者进行尸检，发现2例LSA近端开口处存在斑块形成。CWS的发生与穿支动脉侧支循环代偿能力差，血液供应紊乱有关。与具有典型4 -15条LSA结构的患者相比，MCA只发出1条优势LSA的患者的CWS风险更高。而且，LSA供血区梗死患者的LSA数量较少，LSA平均长度是发生卒中的独立预测因素。深穿支微动脉粥样硬化引起血管局部狭窄（图2）和独特的解剖特点容易导致远端发生低灌注，这种机制有助于解释CWS的反复刻板样发作。

  

 图1  内囊供血示意图

内囊前肢主要由发自大脑前动脉的Heubner回返动脉和豆纹动脉供血；内囊膝部主要由豆纹动脉、颈内动脉纹状体分支和Heubner回返动脉供血；内囊后肢主要由脉络膜前动脉、大脑后动脉分支和豆纹动脉供血。

图2  内囊预警综合征主要机制示意图

A：微动脉粥样硬化导致穿支动脉狭窄；B：载体动脉粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口导致狭窄；C：延伸至穿支动脉开口的载体动脉粥样硬化斑块不稳定，导致动脉-动脉栓塞。

2.2  载体动脉粥样硬化

1989年，Caplanl 最早提出MCA上壁和背侧壁动脉粥样硬化斑块导致CWS的机制。Zhou等对2例CWS患者进行高分辨率(high-resolution，HR) -MRI检查发现，发出LSA的MCA近端腹侧壁存在偏心小斑块，因此认为CWS是MCA

斑块延伸累及LSA开口导致的缺血症状。另一项纳入97例CWS患者的HR-MRI研究显示，多数患者MCA存在粥样硬化斑块，但并未发现大动脉狭窄，因此推测CWS与MCA斑块的位置、大小、成分以及稳定性有关。正性重塑是指在动脉粥样硬化早期，动脉壁病变部分向外扩张，抵消粥样斑块形成引起的管腔狭窄，因此大动脉狭窄在疾病早期阶段并不明显。表观为正性重塑的载体动脉粥样硬化性斑块多为不稳定斑块，易导致动脉-动脉栓塞。载体动脉粥样硬化延伸至穿支动脉导致开口狭窄，以及载体动脉不稳定斑块导致穿支动脉栓

塞（图2），均可引起反复局部神经功能缺损症状。

2.3梗死周围去极化

在脑梗死初期，病灶周围代谢改变会导致间歇性去极化，从而影响邻近神经传导通路。在实验模型中，卒中发作后累及大脑皮质以及皮质下灰质结构的初始阶段，缺血区域将暂时扩大，这种缺血病变体积的变化是由乳酸升高和N-乙酰天冬氨酸减少造成的代谢紊乱所致。在急性缺血性卒中患者中也已证实存在类似的代谢紊乱。不过，CWS导致的内囊部位梗死周围去极化仍然有待进一步研究。

2.4血小板高活性

    

Li等的研究显示，CWS患者在静脉输注替罗非班的维持期或停用替罗非班数小时后症状再次发作，但在给予负荷剂量替罗非班后症状很快消失。这一现象间接证实了CWS患者存在血小板过度活跃的可能。另外，2例患者在静脉溶栓后也出现症状波动，随后给予静脉注射替罗非班后症状得到良好控制，提出这些刻板样发作可能是由于血小板过度激活，引起穿支动脉狭窄进行性加重，导致远端血流受限所致。

2.5  大动脉粥样硬化导致的血流动力掌改变

根据伯努利原理，对任何流体而言，流速的增快与压力的降低是同时发生的。动脉进行性狭窄总是伴随MCA血流速度增快，而MCA流速越高，LSA灌注压就越低。Lee等报道1例CWS患者存在MCA近端狭窄，流向优势LSA的血流量减少。行血管成形术后，LSA血流量增加，反复刻板样发作症状随即终止。不过，这种机械性低灌注在临床实践中的潜在重要性仍不清楚。

2.6  其他原因

2012年，Chen等首次报道了由MCA夹层导致的CWS。随后，又有多项研究相继报道了类似病例，并且推测反复发作性神经功能缺损症状可能与夹层内不稳定的动脉内膜瓣和壁内血肿闭塞LSA开口导致的局部低灌注有关。此外，也已有动脉痉挛、血管炎和硬脑膜窦血栓形成导致CWS的病例报道。

3  临床特点

随着对CWS认识的不断深入，相关病例报告也逐渐增多。目前认为，CWS的临床特点包括：(1)皮质下内囊部位缺血所致；(2)无皮质支受累表现（言语和视觉障碍）；(3)主要表现为运动或感觉障碍，也可能存在构音障碍，单纯运动性偏瘫最常见；(4)发作持续时间可变，范围从2 min到4h不等，平均持续时间为6min，发作通常集中在相对较窄的时间范围内，表现为短时间频繁和反复刻板的缺血发作，且发作间期可逐渐缩短，发作间歇症状完全缓解；(5)进展为完全性卒中的风险较高，常出现早期神经功能恶化，甚至会出现对侧肢体全瘫，短期内转归不良；(6)血管造影通常无明显大血管狭窄；(7)反复发作后，多数患者出现与临床症状相一致的内囊梗死灶。

4  影像学表现

多项研究表明，CWS患者行CT或MRI检查会发现内囊区域梗死，基底节区靠近中枢运动通路的梗死灶是CWS的主要病变部位。常规脑血管检查手段，例如磁共振血管造影、CT血管造影以及数字减影血管造影，很少发现血管狭窄。HR-MRI可识别载体动脉病变斑块在血管壁的分布及其与穿支动脉的相对位置，穿支动脉的数量、长度及迂曲度，对寻找CWS的病因和改善临床转归具有一定指导意义。

5  临床治疗

目前，针对CWS的治疗主要包括双重抗血小板治疗( dual antiplatelet therapy，DAPT)、静脉注射替罗非班、静脉溶栓、他汀类药物以及抗凝治疗等。治疗最重要的目标是遏制CWS的梗死转化。尽管给予上述优化药物治疗，但仍有部分CWS患者进展为卒中并导致转归不良。

5.1 DAPT

一项回顾性研究显示，DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）可减少进展性缺血性卒中患者的临床症状波动并改善功能转归。基于现有的临床试验证据，建议高危TIA患者（包含CWS）在发病24 h内尽快启动DAPT。Paul等报道立即给予负荷剂量抗血小板治疗能降低CWS患者进展为脑梗死的风险。Kamo等的研究显示，11例CWS患者在接受单药抗血小板治疗后，10例患者早期仍然存在症状持续波动，2例患者改为DAPT后症状缓解。不过，有些患者在接受DAPT治疗后病情仍持续进展，推测可能与口服抗血小板药疗效有限以及患者对抗血小板药物抵抗有关。鉴于CWS患者的发病基础为动脉粥样硬化，多数患者DAPT有效，因此建议CWS患者应早期给予DAPT。

5.2 静脉溶栓

理论上，重组组织型纤溶酶原激活剂不仅能有效溶解MCA狭窄区域的纤维蛋白血栓，而且能有效溶解LSA起始处的微血栓。迄今为止，TIA的溶栓治疗尚缺乏循证医学依据，但对于潜在致残性TIA患者仍建议积极溶栓。静脉溶栓可能出现不同的疗效，具体取决于CWS的基础病因，当存在潜在血栓栓塞时可能更有效。一项纳入72例CWS患者的多中心回顾性研究显示，静脉溶栓对CWS患者是安全的；不管梗死频率有多高，80%以上的CWS患者都能获得良好功能转归。在另一项多中心研究中，12例CWS患者接受静脉溶栓治疗，其中8例患者转归良好。不过，也有研究表明静脉溶栓治疗效果不佳。例如，Tassi等的研究显示，5例CWS患者在接受静脉溶栓治疗期间以及随后24 h内都有神经功能缺损症状波动，所有患者最终均出现内囊梗死灶，因此认为静脉溶栓治疗的效果低于其他类型卒中。Li等同样发现，在6例急性期接受静脉溶栓治疗的CWS患者中，5例在静脉溶栓过程中和之后仍有症状波动，1例甚至出现神经功能恶化。一些病例报道显示静脉溶栓联合DAPT对CWS有一定的效果。静脉溶栓后早期联合静脉抗血小板药具有较好的安全性，不会增高出血风险。CWS患者致残风险和梗死转化率高，应预见性考虑病情进行性加重趋势，早期积极给予静脉溶栓。静脉溶栓可在短期内改善临床症状，虽然易出现症状反复波动及进展，但3个月临床转归较好。

5.3 替罗非班

作为血小板糖蛋白 Ⅱ b/Ⅲa受体拮抗剂，替罗非班具有作用强、起效快、半衰期短和使用安全等优点，可通过抑制血小板聚集的最后通路阻止血小板聚集，同时减少血小板释放5-羟色胺，缓解微循环血管痉挛，通过多重机制遏制CWS的进程。

对于CWS的致病机制，目前多数学者倾向于穿支动脉病变和载体动脉粥样硬化。替罗非班对CWS患者具有不错的疗效。为进一步提高CWS患者的系统诊疗，仍需进行大规模多中心临床研究。Li等的研究显示，急性期静脉注射替罗非班可阻止CWS患者的早期症状波动，缩短功能障碍持续时间；对于静脉溶栓后仍出现症状波动的CWS患者，给予负荷量替罗非班静脉注射后症状得到良好控制。刘华坤等的研究显示，急性期静脉注射替罗非班不仅可有效阻断CWS病情进展和改善患者转归，而且不会增高出血风险。中国专家其识指出，对于小动脉闭塞型进展性卒中（包括CWS）患者，使用替罗非班0.4  g/(kg.min)静脉输注30 min，然后连续静脉输注0.1g/(kg.min)维持至少24 h是合理的。Pan等的研究显示，对于静脉溶栓后24 h出现早期神经功能恶化的患者，使用小剂量替罗非班有助于改善神经功能缺损，并且不会增高有症状颅内出血、脑出血和死亡风险。替罗非班单独或与其他药物联合治疗急性缺血性脑血管病是安全有效的。因此，针对口服抗血小板药以及静脉溶栓治疗后症状持续不缓解的CWS患者，静脉注射替罗非班或许是一种合理的补救治疗方法。急性期采用静脉注射替罗非班，亚急性期采用DAPT，可能是的一种安全有效的CWS治疗策略。

5.4 抗凝治疗

肝素抗凝被用作CWS的一种急性治疗方法，但没有确凿的证据支持其有效性。目前尚无长程抗凝药治疗CWS的报道。

5.5 他汀类治疗

业已证实，他汀类药物可稳定甚至消退动脉粥样硬化斑块。然而，关于他汀类药物在CWS中的具体疗效证据很少，而且大多数临床报道都是他汀类药物联合DAPT治疗。多项研究推测，他汀类药物早期对控制症状效果欠佳，但长期服用有助于改善转归。

6 结语

对于CWS的致病机制，目前多数学者倾向于穿支动脉病变和载体动脉粥样硬化。替罗非班对CWS患者具有不错的疗效。为进一步提高CWS患者的系统诊疗，仍需进行大规模多中心临床研究。