流行病学特征
重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病,临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳,活动后症状加重,经休息后症状减轻。重症肌无力危象(myasthenic crisis,MC)是重症肌无力在起病或治疗过程中突然出现的、严重威胁患者生命的并发症,主要由于呼吸肌严重受累,表现呼吸无力或衰竭、低氧血症,需气管插管或切开、呼吸机辅助通气。MG胸腺切除术后,需要延迟拔管及机械通气超过48h,也应考虑为MC。发生MC是MG死亡的主要因素,因此,加深对MC的理解,鉴别和预防,提高处理能力,是降低MG病死率的关键。
流行病学特征
MG患病率为15-179/100万,年发病率1.7-21.3/100万,可发生于任何年龄及人种,但亚洲青少年中的发生率略高。目前,根据自身抗体产生情况将MG分为3个亚型,即抗AchR(乙酰胆碱受体)抗体(+)型、MuSK(肌肉特异性激酶)抗体(+)型及抗体(-)型;其中MuSK+亚型危象发生率最高(28%-46%),8%-27%MG患者可由感染、手术应激、低钾血症等因素诱发MC。20%MC发生在MG确诊后的第1年,同时约20%MG患者以MC为首发症状就诊,其中1/3患者会再次发生危象。MC多发年龄为50-60岁,女性为男性的2倍;但随年龄段不同,男女发生MC的比例不同,年龄<40岁,男:女=3:7;40-49岁,男:女=1:1;>50岁,男:女=3:2。随着医疗技术的发展,目前MC的病死率已降至5%-10%,主要原因仍是呼吸衰竭。
MC发生原因
严重的呼吸肌或延髓肌的无力会导致呼吸困难,即产生MC。主要原因有:(1)全身疾病未有效控制(如感染、低钾血症等);(2)MG症状未获得有效控制(如药物剂量不足、过量或未达到起效时间等);(3)某些对肌力有影响的药物:部分抗生素(如氨基糖苷类、大环类脂类、喹诺酮类、氯喹和萘啶酮酸等)、肌松药、苯二氮卓类药物、β-受体阻滞剂、含碘的造影剂;(4)接受某种手术等;(5)其他如精神因素、高温、发热、甲状腺功能亢进等也是MC的诱因。
MC根据诱因不同,可分为3种:(1)肌无力危象,即新斯的明不足危象,此类最为常见,常可因上述原因或胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor,AchE-I)减量引起,呼吸肌麻痹、咳痰、吞咽无力而危及生命。(2)胆碱能危象,即新期的明过量危象,除上述肌无力危象表现外尚有乙酰胆碱蓄积过多症状,如毒蕈碱样中毒:恶心、呕吐、腹泻、腹痛、瞳孔小、多汗、流涎、气管分泌物多、心率慢;烟碱样中毒症状:肌肉震颤、痉挛、紧缩感;中枢神经症状:焦虑、失眠、精神错乱抽搐等。(3)反拗危象,难以区别危象性质而无法采用停药或加大药物剂量改善症状者,多发生在长期较大剂量应用AchE-I治疗后。
胸腺扩大切除术后MC发生的预测
胸腺扩大切除术是治疗MG的主要方法之一,有效率54%-94%,但胸腺扩大切除术后危象(post-thymectomy myasthenic crisis,PTMC)的发生率高达6.0%-18.2%。有研究发现术前尚未得到稳定控制的MG(即MG治疗后较治疗前肌肉乏力的症状存在波动或恶化的情况)、术前有MC病史、Osserman分型(IIb+IIIb+IV)、合并胸腺瘤、术后发生并发症(如肺炎、ARDS、肺不张、气胸等)以及术前焦虑(Beck焦虑评分>8分)是PTMC发生的独立预后因素。也有学者认为术前美国重症肌无力协会(Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)分型(P=0.002,OR=28.683)和QMG(Quantitative MG)评分(P=0.000,OR=3.408)是延长术后气管插管时间的独立因素。对PTMC发生后呼吸机使用时间影响因素的研究发现,手术时间(P=0.036,OR=1.012)及肺部感染(P=0.045)是延长PTMC患者呼吸机辅助呼吸时间的主要因素。目前尚缺乏明确PTMC发生的预警指标。
MC的预防
根据MC发生的诱因机制及PTMC发生的预测因素,我们可从以下几方面加强预防以减少MC。
1. 控制全身疾病,如控制感染、纠正低钾血症、改善甲状腺功能、维持水电解质平衡等。
2. 恰当治疗MG,如从小剂量溴吡斯的明开始,逐渐增加剂量,若剂量>480mg/天,可适当给予口服激素。
3. 避免使用易致MC发生的药物。
4. 避免精神过于紧张,保持环境舒适,必要时需要心理干预。
5. 胸腺扩大切除术是危象的诱因,也是预防危象发生的手段,尤其是初始表现为全身型、AchR抗体及MuSK阳性的MG患者。因此对MG患者,尤其合并胸腺瘤或胸腺增生的患者采取手术治疗,术后大部分患者症状改善,治疗MG同时也降低MC的发生率,但我们仍需重视PTMC。
MG患者行胸腺扩大切除术后,除了注意上述5项预防措施外,还应注意:
1. 术前充分治疗,确保稳定控制MG症状。
2. 注意围手术期的管理,维持内环境稳定,减少肺部感染及其他并发症。
3. 术后AchE-I和/或激素的减量或停用应循序渐进,停药后的早期阶段应随身携带AchE-I药物,出现肌无力症状时应及时服用,以减少突发MC导致院外死亡。
治疗措施
发生MC后,应初步判断危象的性质,肌无力危象早期应增加AchE-I的用量,可立即给予新斯的明0.5-1.0mg肌注。胆碱能危象则应停用AchE-I,立即给予阿托品1-2mg静脉注射。但大多MC发生时难以判断其性质,因为MC患者大多长期服用AchE-I,即使是肌无力危象,因其毒蕈碱样中毒作用也很明显,酷似胆碱能危象;有患者由于用了阿托品,其毒蕈碱样作用常被掩盖,尽管是胆碱能危象,却被视为肌无力危象。因此无论何种MC,在判断困难或上述处理无效时,均应立即采取下列措施,避免延误抢救时机。
1. 呼吸支持。呼吸支持是MC发生后的首要治疗措施,主要方法有以下几种:(1)无创呼吸机辅助呼吸(noninvasive ventilation,NIV),通气时间平均4天,较气管插管短,能缩短住院时间,可作为MC的首选方法。但是当出现严重的高碳酸血症、顽固低氧血症、肺不张/分泌物较多/痰排出困难时,应果断行气管插管。(2)气管插管或切开,机械通气。(3)应用双水平正压通气(bilevelpositiveairway pressure,BiPAP)模式,BiPAP用于无创呼吸机辅助呼吸时,可减少MC发生后的气管插管率。另外当机械通气时,BiPAP能够有效降低吸气时的做功,防止呼气时气道塌陷及肺不张,降低肺部感染的发生率。(4)胸腺扩大切除术后,对可能发生危象的全身型高危患者,通常采取延长拔管的方法降低气管切开率及再次气管插管率。
2. 暂停或减量使用AchE-I。如溴吡斯的明,可延长终板突触间隙中乙酰胆碱酯酶的活性,但药物过量时,会出现呼吸肌无力加重,易导致胆碱能危象,同时增加气道分泌物,不利于呼吸道的管理,因此,目前认为发生MC后,应停止使用AchE-I,待临床症状改善后再给予该类药物。结合我们的经验,MG患者行手术治疗后,可先将溴吡斯的明药量减半,再根据病情逐步适量增减,可避免或减少胆碱能危象的发生。
3. 免疫治疗。主要包括血浆置换(plasma exchange,PE)、免疫吸附(immunoadsorption,IA)和人丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin,WIG)。PE和IA能够快速清除血浆中的自身抗体,如Ach受体抗体、抗MUSK抗体等,并通过血管内外的渗透平衡,从而使神经肌肉接头中的抗体减少,同时也能清除血浆中的其他有害成分,如可溶性黏附分子、细胞因子和补体等,但是儿童、并发心衰、败血症、低血压和怀孕期的患者不推荐使用。IVIG是从人血浆中纯化提炼获得IgG,其在治疗MG中的作用机制尚不清楚,可能与抗炎性介质、细胞因子以及免疫调节作用相关,通常用量是每日0.4g/kg,连续使用3-5天。PE和IVIG疗效类似,具体可根据患者呼吸困难的程度、并发症情况、医疗水平和经济情况等因素做出选择。
4. 激素及免疫抑制治疗。目前对激素在治疗MC中的作用缺乏有效的支持依据,对于已经气管插管,需尽快改善临床症状者,则可使用激素,如以强的松每日1mg/kg作为初始剂量,病情好转后逐渐减量,但需注意的是约1/3-1/2的患者在激素治疗的初始阶段可能存在肌无力加重的情况,同时需要保护胃黏膜预防消化道溃疡。非糖皮质激素免疫抑制剂如硫唑嘌呤、麦考酚酯、他克莫斯等可降低激素的用量,减少危象复发的危险。也有学者认为对于顽固性的MG且合并抗MuSK抗体阳性的患者,利妥昔单抗也是一个有价值的选择。利妥昔单抗是人/鼠嵌合型IgGl单克隆抗体,与B细胞表面的CD20抗原结合,干预B细胞的激活、分化、增生,诱导B细胞的凋亡,从而达到删除B细胞,减少致病性抗体的产生。
5. 危象期胸腺扩大切除术。目前一般认为胸腺扩大切除术需在患者病情稳定后进行。但我们曾对8例发生危象经上述保守治疗无好转且无法脱机的患者,采取危象期胸腺扩大切除术,术后7例于5-18天顺利脱机,1例术后154天才脱机。我们还会在今后的临床治疗中做出进一步探索。
小结
MC是临床上的急重症,在诊疗MG过程中,要做好预防MC的准备,采取有效措施,尽可能降低发生MC的概率;发生MC后要迅速识别,并采取呼吸支持、免疫治疗和激素治疗等综合手段,降低MC的死亡和并发症发生率。
关于MC的预防,由于目前各医疗机构统计方法存在差异,且为单中心的研究,结果并不统一,因此我们已建立重症肌无力的数据库,并着手进行多中心、多学科联合的大样本研究,分析PTMC的预测因素,提供确切的循证医学证据,寻找有效的预防手段。在治疗方面,除了呼吸支持外,很多研究对免疫治疗的短期效果给予积极评价,但是缺乏长期治疗效果评价,比如对远期MC复发、Osserman分型、QMG评分、生活质量以及总生存率的影响,尚不清楚;还有关于危象期胸腺扩大切除的问题,部分取得较好的疗效,但病例数较少,尚需进一步的研究。
中华胸心血管外科杂志 2017年3月第33卷第3期
作者:王如文 李昆昆 邓波 谭群友 钱凯 郭伟(第三军医大学第三附属医院野战外科研究所胸外科)
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