α-突触核蛋白（α-syn）是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它的错误折叠和聚集与帕金森氏病（PD），路易体痴呆和多系统萎缩(MSA)等神经退行性疾病高度相关。在临床上发病早期很难将帕金森氏病和多系统萎缩这两种疾病区分开。此外，这些α-syn聚集物在脑脊液（CSF）和血液等生物体液中循环。蛋白质错误折叠循环扩增技术（PMCA）是一种已被用于检测脑脊液样本中的α-突触核蛋白聚集体的技术，具有很高的灵敏度和特异性。近日，美国德克萨斯大学麦戈文医学院神经学系Claudio Soto研究团队在Nature杂志上发表文章Discriminating α-synuclein strains in Parkinson’s disease and multiple system atrophy，发现PMCA技术可以有效的区分帕金森氏病和多系统萎缩两种疾病，灵敏度高达95.4%，并进一步阐明了这两种疾病的α-syn聚集物的差异性。硫黄素T（ThT）可与淀粉样蛋白原纤维发生特异性结合，其荧光信号可反映α-syn聚集体动力学特点。研究人员收集94名PD患者、75名MSA患者和56名其他精神退行性疾病患者的脑脊液，发现MSA患者硫黄素T的最大荧光强度在1800以下，而PD患者的最大荧光强度范围在2000-8000之间，明显高于MSA患者。更进一步发现在75名MSA患者中有4名患者的α-syn聚集动力学特点类似于PD患者，而94名PD患者有3名患者的α-syn聚集动力学特点类似于多系统萎缩患者，总体上灵敏度是很高的，这表明这种检测技术可以很好的区别MSA和PD。然而脑脊液中的α-syn聚集体可以反映患者大脑中真实的情况吗？为此，研究人员利用PMCA 技术对3名MSA患者和3名PD患者的大脑组织样本进行检测，发现其荧光强度表达模式类似于脑脊液。研究人员为了进一步弄清楚PMCA 技术为何具有如此高的灵敏度去区分疾病类型，他们认为这可能是MSA相关的α-syn聚集和PD相关的α-syn聚集物在结构上存在差异。研究人员共分析7种不同的噻吩配体（这些配体之前已经被证实与淀粉样聚集体相互作用并根据聚集体的结构特征产生不同的光谱），其中一些配体表现出与MSA相关的α-syn聚集和PD相关的α-syn聚集物的结合存在差异。具体来说，HS-199染料对PD相关的α-syn聚集物表现出高特异性的结合力，而在MSA相关的α-syn聚集存在下，这种染料的亲和力非常低，而HS-169染料则表现完全相反，这就表明这两种疾病的α-syn聚集体结构可能不同。此外研究团队进一步发现MSA相关的α-syn聚集和PD相关的α-syn聚集物对蛋白质降解存在很高的抵抗性，PD相关α-syn聚集物的蛋白酶抗性蛋白的条带存在4条，分子量从4KD-10KD，而MSA相关的α-syn聚集物条带仅存在2条，分子量分别为4KD和6KD。在亚微结构上光谱分析表明MSA聚集体比PD聚集体具有更高比例的β折叠结构。此外，在超微结构上冷冻电镜结构分析表明PD相关的α-syn聚集物螺旋状扭曲的长度通常在76.6至199 nm之间，而在MSA相关的α-syn聚集物种这种长度在46-105nm之间，明显变短。这些证据进一步说明这两种疾病在α-syn聚集体结构上存在差异。总的来说文章利用生化，生物物理和生物学技术发现MSA聚集体比PD聚集体存在很大的区别，正是这种差异使得PMCA技术具备很高的灵敏度区分帕金森氏病和多系统萎缩两种疾病。https://doi.org/10.1038/s41586-020-1984-7
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
