神经科医生时常遇到这个命题，急性起病的患者，临床症状非特异，体征非特异，而头颅影像学提示的颅内多发病灶又会让大部分医生陷入惘然和迷茫。因为大家熟知，这个命题代表了一个非常庞大的疾病谱系，涵盖了中枢神经系统脱髓鞘疾病、脑血管疾病、中枢神经系统感染性疾病和部分原发颅内肿瘤等，信息量之庞大，往往使得神经科医生无从下手。如何在这般繁琐芜杂的信息中抽丝剥茧，逐步排除，乃至最后找到疾病的“元凶”是神经科医生最值得思考的问题，对诊断中需要注意以下方面。
病例1：患者，女，31岁，突然发热、头痛，反应迟钝3日入院。发病前3日有呼吸道感染病史。入院体格检查：嗜睡，感觉性失语，颅神经未见明显异常，颈软，右侧肢体肌力4级，左侧4级，双侧病理征（+）。共济运动未见异常。辅助检查：脑脊液压力200mmH2O，细胞数轻度增高，淋巴细胞为主；蛋白轻度增高，糖、氯化物正常。脑脊液单纯疱疹病毒（HSV）PCR阴性，寡克隆带阴性。血清水通道蛋白4抗体（-）。呼吸道病毒全套检查阴性。HIV、梅毒螺旋体快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）、梅毒特异性抗体（TRHA）均阴性。结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阴性。视觉及听觉诱发电位未见异常。头颅MRI及治疗随访1.5年后MRI检查结果见图1。患者急性起病，无类似发作史，发病前有感染病史，头颅MRI提示多发白质病变，T2 FLAIR呈现高信号，磁共振弥散加权成像（DWI）中部分信号增高，强化提示部分开环强化的特征。结合患者脑脊液改变考虑诊断为急性播散性脑脊髓炎。予以甲强龙500mg静脉冲击治疗，同时辅助以免疫球蛋白0.4g/kg/d连续应用5天。患者症状明显好转。发病1.5年后复查头颅MRI，提示病灶基本消失，未见复发。该患者的疾病诊断并不难。折射出的是神经科医生对于急性起病颅内多发病灶的鉴别诊断思维。急性颅内多发病灶的常见原因之一就是急性播散性脑脊髓炎，病灶累及白质、丘脑和脊髓，激素治疗有效，单向病程等均支持疾病的诊断。但急性播散性脑脊髓炎绝不是唯一的原因。感染、淋巴瘤等疾病也可以导致类似的临床和影像学表现，正所谓“异病同像”。诊断和鉴别的抽丝剥茧更多是基于完善的病史和体检、紧抓疾病的特征表现，动态随访以及必要的病理学诊断。
在中枢神经系统中，不同的疾病只要累及到相同的部位，都可以造成类似的临床表现；如果此时的影像学表现又类似，就会给疾病的诊断和鉴别带来一定的难度。
病例2：患者，女，32岁，突发头痛伴随左侧肢体乏力。体格检查：神志清楚，眼球活动好，左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，颈软，左侧肢体肌力4级，左侧病理征（+）。共济运动未见异常。辅助检查：脑脊液压力180mmH20，细胞数正常；蛋白轻度增高，糖、氯化物正常，脑脊液细胞免疫分型正常。血清水通道蛋白抗体（-）。HIV、RPR、VDRL均阴性。T.SPOT.TB阴性。视觉及听觉诱发电位未见异常。入院5天后，患者症状明显加重，左侧肢体肌力减退至1级。头颅MRI提示右侧额叶异常信号，T2 FLAIR呈现高信号，DWI呈现周边环形高信号；发病5日后复查头颅MRI提示病灶明显增大，见图2。病理活检提示肿瘤样脱髓鞘。患者经过激素治疗后症状好转，2年后随访头颅MRI病灶明显缩小（图2）。其实，患者的影像学表现非完全特异。DWI周边环形高信号以及增强后的非闭合环形强化更多见于肿瘤样脱髓鞘，约占1/3。但原发中枢神经系统淋巴瘤也能出现类似的改变（图3），即“异病同像的窘境”。但若仔细揣测，不难发现其中存在的一些鉴别点。原发中枢神经系统淋巴瘤多亚急性起病，而此例患者系急性起病。5天前后头颅MRI差别显著，病灶明显增大，不符合任何肿瘤的倍增周期。这提醒我们在任何疾病的诊断中，一定要结合病史综合考虑，推断疾病的演变过程有助于作出正确的判断。肿瘤样脱髓鞘与原发中枢神经系统淋巴瘤在影像上可能存在一定的差别。此外，颅内多发闭合环形强化病灶也是一经典的影像学表现，转移性肿瘤、寄生虫感染、结核以及真菌感染都可能形成类似的影像学表现。
神经科医生依赖影像学检查已经是不争的事实。当今的医学影像学迅猛发展，影像学技术层出不穷。例如，核磁共振波谱分析技术（MRS）对于颅内多发病灶的定性分析提供了一定的价值，尤其对于肿瘤性疾病的诊断和鉴别。这些技术也越来越广泛地被应用于基层医院。但影像学表现提示的是一个时间节点的断面信息。在病理诊断缺乏的情况下，单次的影像学诊断对于疾病甄别提供的信息是有限的。因此，必须加强动态随访。在脱髓鞘疾病和肿瘤性疾病的鉴别诊断中，若病灶进行性增大，则更多倾向于后者的诊断；若病灶在经过治疗后缩小甚至消失，则考虑脱髓鞘疾病的诊断。但需要注意两点：（1）激素的应用同样可以使得淋巴瘤病灶在短时期内缩小，停用激素后，病灶可进行性增大，建议停用激素后应当延长随访1-2年；（2）若病灶在数天内明显增大，不符合肿瘤倍增周期者，仍然应当考虑炎症性病变或肿瘤样脱髓鞘。一般恶性肿瘤的倍增周期介于30-200天。因此，在定性快速增长的病灶时，建议参考肿瘤的倍增周期。若病灶在短时间内成倍增长者，仍然应当考虑良性病变的可能，病例2便是很好的例证。此外，动态观察还有助于确定病灶系“同期病灶”或是“异期病灶”。所谓同期病灶即病灶几乎同一时间出现，脱髓鞘疾病中的急性播散性脑脊髓炎具备该特点。“异期病灶”即病灶不是在同一时间内出现，呈现新旧不一的特点。脱髓鞘疾病中的多发性硬化具备该特点。需要强调的是，这些特征并非绝对，更重要的是需要结合病史综合分析，才能作出准确的判断。
在占据急性颅内多发病灶重要地位的脱髓鞘疾病中，某些疾病会有相对特异的临床和影像学表现，这些相对特异的改变可以帮助我们快速锁定疾病。例如神经科医师熟知的视神经脊髓炎临床表现中，视神经炎、长节段的脊髓病变以及血清水通道蛋白抗体（AQP4抗体）阳性这些特征已被广泛接受和认可。其它一些比较特异的临床表现主要包括：（1）极后区域综合征：表现为背侧延髓和极后区的病损。极后区是呕吐相关的化学感受器激发区。该区域受损的临床特征为顽固性的呃逆、呕吐等；（2）急性间脑综合征：临床表现为嗜睡及发作性睡病。影像学方面相对特异的表现主要包括：（1）延髓背侧、极后区的异常信号（图4A）；（2）室管膜周围的脑干病灶，四脑室周围病灶（第四脑室综合征）、导水管周围病灶（图4B）；（3）急性间脑、丘脑的病灶（图4C）；（4）侧脑室、三脑室室管膜周围的连续性病灶（图4D）；（5）双侧或单侧深部脑白质大范围的融合性病灶（图4E）；（6）视神经和长节段脊髓病灶。这些病灶特点显然和多发性硬化垂直于脑室的特征病灶以及急性播散性脑脊髓炎弥漫性、非对称性脑白质、丘脑病灶不同，具有较强的特征性一剖。视神经脊髓炎病灶的分布特点主要与这些区域富含水通道蛋白抗原的星形细胞有关。而在颅内多发闭合强化的诸多病例中，“靶心征象”和“隧道征象”也有一定的特异性，前者提示弓形虫感染，后者指向脑型肺吸虫的感染。总之，善于识别这些相对特征的表现对于诊断具有较高的价值。
神经科医生只注重神经科查体而时常忽略内科体征已经是不争的事实。而这些内科的细微线索有时会让诊断“豁然开朗”。一些容易忽略的体征包括：皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大等等。1例青年男性患者，因急性起病的发热、头痛人院。头颅MRI检查提示颅内多发环形强化病灶（图5）。脑脊液检查提示细胞数轻度增高，压力轻度增高，糖、氯化物正常，真菌、细菌培养均阴性，腺苷脱氨酶（ADA）正常，乳胶凝集实验正常，脑脊液细胞免疫分型未见异常，T-SPOT.TB阴性，寄生虫抗体阴性，HIV、RPR均阴性，诊断不明。直至在查房过程中发现患者上臂的皮疹，遂进行皮肤活检，最终确诊为T细胞性淋巴瘤。也有患者以急性颅内多发病灶入院，查体过程中发现下颌淋巴结肿大，活检提示干酪样坏死，最终确定了颅内血行播散性肺结核的诊断。另有女性患者以发热、颅内多发病灶入院，内科体格检查和病史询问中发现患者近期明显脱发，关节肿胀。最终确诊系统性红斑狼疮颅内浸润。所以，对那些看似复杂的颅内多发病灶的患者，必要的内科病史采集和体格检查也是必不可少的环节。
急性颅内多发病灶代表了庞大疾病谱系，其中最常见原因之一是中枢神经系统脱髓鞘疾病。其它原因包括血管性疾病、结核、真菌、寄生虫等中枢神经系统感染、转移性肿瘤、原发颅内淋巴瘤等。在建立诊断前思考如下问题：（1）病灶是否符合血管分布？（2）病灶是“同期病灶”还是“异期病灶”？（3）该病灶有无特征性表现能够指向某种疾病？（4）有无完备的病史和体格检查？在无病理学或细胞学证据的前提下，注意动态随访，重视内科病史和体格检查，观察病灶的演变过程，推理可能的病理变化，绝大部分患者还是能够最终作出正确诊断的。
临床内科杂志 2016年8月第33卷第8期
作者：陈晟 刘军（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）
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